Visual Universitätsmedizin Mainz

Willkommen auf den Seiten der Arbeitsgruppe Hartwig

Welcome to the Hartwig Laboratory

Arbeits- und Interessengebiete

  • Separation von GvH- und GvL-Immunbiologie
  • Transkriptionelle und postranskriptionelle Modulation der T-Zelldifferenzierung zur in vitro Generierung tumor- und virus-reaktiver T-Zellen mit stem-cell-like und central-memory Eigenschaften
  • Reprogrammierung von TSCM/CM durch Expression eines chimären Antigenrezeptors (CAR) oder transgenen T-Zellrezeptors (TZR) mittels retro-/lentiviralen Gentransfer
  • Evaluation der therapeutischen Effizienz adoptiv transferierter, veränderter T-Lymphozyten bzw. T-Zellsubsets in Xenograft-Tumor/Leukämie Mausmodellen

Research Interests

  • Seperation of GvH-/GvL-immune responses
  • Transcriptional and postranscriptional modulation of T cell differentiation to generate tumor-reactive T lymphocytes with stem-cell-like (TSCM) and central-memory (TCM) properties
  • Reprogramming of TSCM/CM by expression of a chimeric antigen receptor (CAR) or transgenic T cell receptor (TCR) using retro-/lentiviral gene transfer
  • Evaluating therapeutic efficacy of adoptively transferred, modified T lymphocytes or T cell subsets, resp., in xenograft-tumor/leukemia mouse models

Hintergrund

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) ist die einzige kurative Therapie bei Chemotherapie-refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML). Der Wirkmechanismus der allo-HSCT beruht auf dem immunologischen Graft-versus-Leukemia (GvL)-Effekt, der hauptsächlich durch T-Zellen des Spenders vermittelt wird. Ungelöste Probleme der allo-HSCT sind die häufige Assoziation des GvL-Effekts mit der breiten Allo-Immunreaktivität des Spenders gegen Patientengewebe (Graft-versus-Host Disease, GvHD) und das Auftreten eines Rezidivs bei zu hoher residueller Leukämielast.
Vor diesem Hintergrund beschäftigen wir uns seit vielen Jahren mit verschiedenen Ansätzen, GvL-Effekte bzw. Spender T-Zell-vermittelte antitumorale Immunität zu verbessern und dabei das GvH-Risiko stark zu reduzieren. Dazu nutzen wir sowohl experimentelle murine Tumormodelle als auch Xenograft Modelle mit humanen Leukämiezellen aus Patienten in immundefizienten (NSG) Mäusen. Zur Verbesserung von T-Zell-vermittelter Reaktivität gegen Tumor-/Leukämiezellen wurde in langjähriger, enger Zusammenbarbeit mit Prof. Herr, Universitätsklinikum Regensburg, ein GMP-gerechtes Protokoll etabliert, dass gezielt die Herstellung von AML-spezifischen humanen T-Zellen aus einem für den Patienten geeigneten (gematchten) Spender ex vivo erlaubt. Des Weiteren konnten wir kürzlich eine Plattform zur Generierung von T-Zellen mit "stem-cell-memory" und "central-memory" (TSCM/CM) Phänotyp entwickeln, die es uns erlaubt, z.B. Epstein-Barr-Virus reaktive T-Zellen mit verbesserten "Memory Eigenschaften" herzustellen. Durch Expression eines CARs oder TZRs mittels retro-/lentiviralem Gentransfer versuchen wir u.a. diese TSCM/CM mit einer neuen Spezifität gegen Leukämie oder solide Tumoren zu "reprogrammieren". Die therapeutische Aktivität der hergestellten und modifizierten T-Zellen evaluieren wir in unseren Mausmodellen. Weitere Projekte im Bereich der Herstellung zielgerichteter TZR-Zytokin-Superagonisten zur selektiven Stimulation und Expansion leukämie-/tumoreaktiver T-Zellen ergänzen diese Forschungsarbeiten.


Background 

Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT) represents the only curative treatment for chemotherapy refractory acute myeloid leukemia (AML). Its therapeutic mechanism is based on the immunologic graft-versus-leukemia (GvL)-effect mainly mediated by donor derived T cells. However, the GvL-driven therapeutic efficacy of AHSCT is frequently hampered by broad alloreactive immunity of donor lymphocytes against host tissues (graft-versus-host disease, GvHD) and relapse due to high residual leukemia burden. Given these caveat, we have been working for many years on different approaches to improve GvL-effects and donor T-cell mediated antitumoral immunity while strongly reducing the risk of GvH reactivity. For this purpose we have been deploying experimental murine models as well as xenograft-models engrafted with human leukemia blasts from patients in immunodeficient (NSG) mice. To improve T-cell mediated reactivity to tumor/leukemia cells we established a GMP-compliant protocol in close co-operation with Prof. Herr, Medical University of Regensburg, to selectively produce AML-specific human T cells for a patient from a matched donor ex vivo. Moreover, we could recently develop a platform to generate T cells with a "stem-cell-memory" or "central-memory" (TSCM/CM) phenotype which allows us to produce e.g. Epstein-Barr-Virus reactive T cells with improved "memory-features". We currently attempt to e.g. reprogram the specificity of these T cells to recognize leukemia or solid tumor by expression of a CAR or TCR using retro/lenitiviral gene transfer. The therapeutic activity of in vitro generated and modified T lymphocytes is evaluated in our mouse model. Further projects within the field of targeted TCR-cytokine superagonists complement these research interests.