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Pankreastransplantation: eine aktuelle Übersicht

Einführung:

Ist ein Typ I-Diabetiker aufgrund der diabetischen Nephropathie bereits dialysepflichtig geworden, sinkt seine Lebenserwartung rapide ab. Nach drei Jahren Dialyse leben im Schnitt nur noch 65 % der Typ I-Diabetiker. Einen Ausweg aus diesem klinisch drängenden Problem stellt bislang nur die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation dar. Seit der ersten klinischen Pankreastransplantation am 17. Dezember 1966 durch Kelly und Lillehei hat die Pankreastransplantation, bedingt durch die schlechten Ergebnisse dieser Operation in der Anfangsphase, zunächst viele Jahre ein Schattendasein geführt. Es gab anfänglich viele nicht befriedigend gelöste technische Probleme, häufig traten postoperativ chirurgische Komplikationen und nicht beherrschbare oder zu spät erkannte Abstoßungsreaktionen auf. Vielfach war man gegenüber der chirurgisch aufwendigen und zunächst komplikationsträchtigen Pankreastransplantation sehr skeptisch eingestellt, da die Hoffnungen auf der Entwicklung der isolierten Inselzelltransplantation ruhten. Da die Inselzelltransplantation bislang die hochgesteckten Erwartungen jedoch bei weitem nicht erfüllen konnte und die Langzeitergebnisse der Pankreastransplantation sich in den letzten Jahren inbesondere aufgrund der verbesserten chirurgischen Techniken, der verbesserten Immunsuppression und dem routinierten Handling von Komplikationen deutlich gebessert haben, etabliert sich die kombinierte Pankreas-/Nierentransplantation zunehmend als ein Routineverfahren zur Therapie des Typ I-Diabetes mellitus bei zusätzlicher diabetischer Nephropathie. Zwischenzeitlich sind weltweit über 25000 Pankreastransplantationen durchgeführt worden  (Stand 2007).

Die 1-Jahr Pankreasfunktionsrate (also „Insulinfreiheit“) beträgt nach Angaben des Internationalen Pankreastransplantationsregisters mittlerweile im Schnitt 95%, die 3-Jahresfunktionsrate liegt bei über 80 % (Stand 2004).

Indikationsstellung:

Die Pankreastransplantation dient ausschließlich dem Ziel, eine fehlende oder mangelhafte Insulinproduktion zu ersetzen. Demnach besteht die Transplantationsindikation nur bei Typ I-Diabetikern. Hierbei handelt es sich nicht wie bei der Herz- oder Lebertransplantation um eine lebensnotwendige Transplantation, da gut etablierte medikamentöse Therapiealternativen exisitieren. Deshalb muß die Indikation sehr streng gestellt werden und bleibt auf ein bestimmtes Patientenkollektiv begrenzt. Die häufigste Indikation wird bei Typ I- Diabetikern mit einer konsekutiv dialysepflichtigen diabetischen Nephropathie gestellt, da bei diesen Patienten prinzipiell eine Nierentransplantationsindikation besteht und somit nur das zusätzliche Risiko einer Pankreastransplantation zu berücksichtigen ist. In aller Regel wird bei diesen Patienten deshalb eine kombinierte Nieren-Pankreastransplantation durchgeführt.

Prinzipiell gilt die gleiche Indikation für diejenigen Typ I-Diabetiker, deren Nephropathie so weit fortgeschritten ist, daß mit einer baldigen Dialysepflichtigkeit zu rechnen ist (Tab. 1). Zusätzlich ist eine hohe Motivation und exzellente Compliance der Patienten eine weitere wesentliche Grundvoraussetzung für die Indikationsstellung. Aufgrund der signifikant schlechteren Langzeitergebnisse ist die isolierte Pankreastransplantation nur in Ausnahmefällen indiziert. Diese gilt beispielsweise für Patienten mit schwer einstellbarem Typ I-Diabetes mellitus und progredienter, aber noch nicht dialysepflichtiger Nephropathie oder diabetischen Patienten nach einer vorausgegangenen Nierentransplantation.

Tab. 1: Indikationen für Pankreas-Nierentransplantation

  • Typ I-Diabetes
  • Terminale Niereninsuffizienz oder präterminale Niereninsuffizienz (Krea-Clearance < 40 ml/min oder Krea-Clearance 40-60 und Albuminurie)
  • funktionierendes Nierentransplantat (für isolierte Pankreastransplantation)
  • keine oder korrigierbare KHK
  • Alter < 50 Jahre
  • Nichtraucher
  • Körpergewicht <125% des Idealgewichtes
  • keine psychiatrische Erkrankung

Kontraindikationen (Tab. 2) bestehen im wesentlichen bei Patienten, bei denen nicht behandelbare Nebenerkrankungen oder mangelnde Compliance das operative Risiko erhöhen bzw. die Langzeitfunktion der Transplantate gefährden.

Tab. 2: Kontraindikationen gegen die Pankreas-Nierentransplantation

Tabelle mit Kontraindikationen gegen die Pankreas-Nierentransplantation

Absolut

Relativ

fortgeschrittene kardiopulmonale Erkrankung

Alter > 50 Jahre

mangelnde Motivation oder Compliance

schwere autonome oder periphere Polyneuropathie

Tumorerkrankung

aktive Hepatitis B oder C ohne Zirrhose

manifeste AIDS- Erkrankung

Nikotinabusus, Suchtmittelabusus

Leberzirrhose (ggf. Transplantation in Kombination mit einer Lebertransplantation)

 

florider Infekt oder Sepsis

 

nicht abgeheiltes diabetisches Gangrän

 

Patientenvorbereitung und Organallokation

Zunächst wird bei den potenziellen Transplantationskandidaten in der Regel unter stationären Bedingungen die vorbereitende Diagnostik zur detaillierten Abklärung möglicher Kontraindikationen durchgeführt. Hierbei erfolgt eine Evaluation der diabetischen Folgeschäden (Neuropathie, Retinopathie und Vaskulopathie), eine umfassende kardiale Abklärung inklusive Koronarangiographie zum Ausschluß einer höhergradigen KHK sowie der diagnostische Ausschluß eines Infekt-Fokus. Zeigen sich hierbei schwerwiegende, aber behandelbare pathologische Befunde, müssen diese erst korrigiert werden, bevor der Patient als potentieller Organempfänger gemeldet werden kann. So bedeutet eine schwerwiegende KHK nicht per se ein Ausschlußkriterium, sondern vielfach läßt sich durch eine Koronardilatation oder sogar vorbereitende Bypassoperation eine Transplantationsfähigkeit des Patienten erreichen.

Nach Ausschluß entsprechender Kontraindikationen werden geeignete Transplantatempfänger bei Eurotransplant in Leiden/Holland gemeldet. Eurotransplant vermittelt die Organe nach einer einheitlichen Warteliste, entsprechend der Blutgruppenübereinstimmung und Wartezeit. Eine HLA-abhängige Verteilung entsprechend der Nierentransplantation ist bei kombinierter Nieren-Pankreastransplantation nicht erforderlich. Falls nach den Spenderkriterien (Tab. 3) ein geeigneter Pankreas-Nierenspender vorliegt, werden bislang prinzipiell Pankreas-Nierenempfänger den alleinigen Nierenempfängern bevorzugt. Aus diesen Gründen ist die Wartezeit auf ein Pankreas-/Nierentransplantat mit durchschnittlich etwa 12 Monaten deutlich geringer als die 5 Jahre, die ein potentieller Nierenempfänger auf sein Organ wartet.
 

Tab. 3: Spenderkriterien für Pankreasentnahme

  • Respiratorbehandlung
  • Hirntod festgestellt (SHT, Aneurysma-Ruptur, Hirntumor-Operation, Apoplexie etc.)
  • Alter < 45 Jahre
  • Intensivtherapie unter 10 Tagen
  • keine Intoxikation, schwere Infektion, maligne Erkrankung (außer Hirntumore)
  • keine anamnestisch bekannte diabetogene Stoffwechsellage
  • kein intraabdominelles Trauma
  • Labor: Amylase-37 < 250, Lipase-37 < 200
  • Negative Hepatitis-Serologie
  • Identische Blutgruppe
  • Negativer Cross-Match

Technische Durchführung der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation

Das Grundproblem bei der Pankreastransplantation ist das chirurgische Management der exokrinen Drainage des Transplantates, wohingegen das operative Vorgehen der Gefäßrekonstruktion weitgehend standardisiert ist.  Aus einer Vielzahl unterschiedlicher Formen der Sekretableitung haben sich zwei chirurgische Techniken durchgesetzt. Bei diesen Techniken wird bei der Empfängeroperation das Pankreas zusammen mit einem ca. 10 cm langen Duodenalsegment entnommen. Das Duodenalsegment wird nach oral und aboral verschlossen. Bei der Implantation wird dieses Duodenalsegment längst geschlitzt und mit dem Dünndarm anastomosiert (Darmdrainagetechnik, Abb. 1).

Abb.1: Darstellung des Operationssitus nach Pankreastransplantation in Darmdrainagetechnik. Die Ableitung des Pankreasschaftes erfolgt über die Anastomose des Duodenalsegmentes des Transplantates an die erste Jejunalschlinge des Empfängers

Darstellung des Operationssitus nach Pankreastransplantation in Darmdrainagetechnik

Die detaillierte Technik der Darmableitung wird sehr unterschiedlich gehandhabt und bislang hat sich auch keine als den anderen überlegen herauskristallisiert. Vielmehr spielen hier die persönlichen Erfahrungen und Vorlieben des Operateurs die entscheidende Rolle, jedoch  ist allen Operationstechniken gleich, dass das Duodenalsegment des Pankreas zur Drainage des exokrinen Pankreassekretes mit dem Empfängerdünndarm anastomosiert wird.

Die Nierentransplantation erfolgt in den meisten Fällen nach der Implantation des Pankreastransplantates über den gleichen Unter-Mittelbauchschnitt unter Anastomosierung der Nierenarterie und –vene an die linkseitige Beckenachse. Die Ureteranastomose an die Blase erfolgt in aller Regel wie bei einer gewöhnlichen isolierten Nierentransplantation nach der Technik von Lich/Gregoir.

Ergebnisse der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation

1. Funktionsrate und Patientenüberleben

Der ernorme Fortschritt in Bezug auf Technik, Beherrschung von Komplikationen und der verbesserten Immunsuppression, die die Pankreastransplantation in den letzten Jahren erfahren hat, spiegelt sich in sich in den mittlerweile deutlich gestiegenen Transplantatfunktionsraten und Patientenüberlebensraten wider.

Bei genauerer Analyse der Daten zeigt sich jedoch ein deutlicher Unterschied der Transplantatfunktionsrate in Abhängigkeit von der gewählten Technik. Die isolierte Pankreastransplantation (Pankreastransplantation nach einer vorausgegangenen Nierentransplantation oder Pankreastransplantation ohne vorausgegangene Nierentransplantation schneidet im Vergleich mit der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation (Abb.2) signifikant schlechter ab. Die Ursache hierfür ist im wesentlichen im schlechteren Abstoßungsmonitoring zu sehen, da bei der kombinierten Transplantation die Funktion des Nierentransplantates, einen sehr sensitiven Marker für eine beginnende Abstoßungsreaktion darstellt. Dies ist ein wesentlicher Grund dafür, bevorzugt eine kombinierte Pankreas- Nierentransplantation anzustreben.

Abb. 2: Pankreas-Transplantatfunktionsrate nach simultaner Pankreas-Nierentransplantation (SPK), isolierter Pankreastransplantation nach vorausgegangener Nierentransplantation (PAK) und isolierter Pankreastransplantation (PTA).

Pankreas-Transplantatfunktionsraten
Daten aus dem internationalen Pankreastransplantationsregister ´04

Aktuellen Daten zufolge profitieren pankreas-nierentransplantierte Patienten nicht nur in Hinblick auf eine bessere postoperative Lebensqualität, sondern auch bezügl. des Langzeitüberlebens. Unbestritten ist, daß pankreas-nierentransplantierte Patienten eine deutlich höhere Überlebensrate haben als die Typ I-Diabetiker, die an der Dialyse verbleiben. Das 3-Jahresüberleben von Typ I-Diabetikern an der Dialyse beträgt 65%, das 3-Jahresüberleben von pankreas-nierentransplantierten Typ I-Diabetikern beträgt mehr als 90 %. Auch im Vergleich zu den diabetischen Patienten, die nur eine Niere erhalten haben, zeigt sich bei den kombiniert transplantierten Diabetikern zwischenzeitlich eine gering, jedoch  signifikant höhere Überlebensrate. Das technisch aufwendigere Verfahren der kombinierten Transplantation hat zudem keinen Einfluß auf die Funktion des Nierentransplantates. Es zeigt sich sogar, daß die 1-Jahresfunktionsrate der transplantierten Niere bei der kombinierten Technik besser abschneidet als bei der isolierten Nierentransplantation bei Diabetikern und überraschenderweise sogar bei Nichtdiabetikern. Dies liegt an der erneuten Schädigung des Transplantates durch die diabetogene Stoffwechsellage oder aufgrund der rezidivierenden Grunderkrankung, die zu einer chronischen Schädigung des  Transplantates führen kann.

Abb. 3: Patientenüberleben nach simultaner Pankreas-Nierentransplantation (SPK), nach vorausgegangener Nierentransplantation (PAK) und isolierter Pankreastransplantation (PTA).

Patientenüberleben
Daten aus dem US-Transplantationsregister.

2. Komplikationsmöglichkeiten

Insgesamt nahm die Komplikationsrate in den letzten Jahren aufgrund der zunehmenden operativen und diagnostischen Erfahrungen stetig ab, wobei die immunologisch bedingten Komplikationen im Vergleich zu den technischen Komplikationen zunehmend in den Hintergrund rücken (Tab.4) . Dies liegt an der suffizienten Prophylaxe von akuten Abstoßungsreaktionen mit standardisierten Immunsuppressionsprotokollen und der zunehmenden Erfahrung im frühzeitigen Erkennen einer sich anbahnenden akuten Rejektion. Auf der anderen Seite lassen sich nicht alle technisch und operativ bedingten Komplikationen vermeiden. Jedoch können die Folgen einer derartigen Komplikation durch routinierten Einsatz von Diagnostik und konsekutiver Therapie auf ein Minimum reduziert werden und bedeuten nur noch in seltenen Fällen den Verlust der Transplantate.

3. Einfluß der Pankreastransplantation auf die diabetischen Sekundärfolgen

Für die diabetische Polyneuropathie konnte bei Patienten nach Pankreastransplantation eine signifikante Verbesserung des klinischen Erscheinungbildes, der Nervenleitgeschwindigkeit und der Schädigung des autonomen Nervensystems im Vergleich zu nichttransplantierten diabetischen Patienten gezeigt werden. Eine positive Beeinflussung der Retinopathie oder Vasculopathie konnte bislang jedoch noch nicht sicher nachgewiesen werden, in seltenen Fällen schreiten diese Sekundärfolgen trotz bestehender Normoglykämie nach Pankreastransplantation weiter fort. Entscheidend für den weiteren Verlauf der Sekundärfolgen scheint die klinische Ausprägung vor der Transplantation zu sein, mithin erscheint die frühe Indikationsstellung vor Auftreten von schweren Ausprägungen dieser Sekundärfolgen wichtig.

Zusammenfassung

Die Pankreastransplantation gehört mittlerweile zu einer standardisierten Therapieoption für Patienten mit einem Typ I Diabetes und begleitender höhergradiger diabetische Nephropathie. Sie bietet die Chance einer dauerhaften Insulinfreiheit und Reduktion der diabetischen Begleiterkrankungen und damit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität.
In Rheinland/Pfalz wird mit der Pankreastransplantation Neuland betreten. Seit dem 1.1.99 wurde in der Abteilung für Transplantationschirurgie und hepatobiliäre Chirurgie der Universität Mainz neben dem bereits existierenden Leber- und Nieren- auch ein Pankreastransplantationsprogramm etabliert, um im Interesse der betroffenen niereninsuffizienten Typ I-Diabetiker in Rheinland Pfalz die kombinierte Pankreas-/Nierentransplantation zukünftig als Routinetherapieoption durchführen zu können.