Visual Universitätsmedizin Mainz

Juniorgruppe 'Gerinnungsfaktoren in entzündlichen Prozessen'

Dr. med. Claudine Graf, PhD

Leiterin der Juniorgruppe

Das Gerinnungssystem ist ein integraler Bestandteil der angeborenen Immunantwort im Rahmen von Gewebsverletzungen. Die zellulären Rezeptoren der Gerinnungsproteasen sind „Tissue Factor (TF)“ und der „Endotheliale Protein C-Rezeptor (EPCR)“. Sie sind strukturell mit Interleukin-, CD1d- und Toll-like Rezeptoren (TLR) verwandt. Sie interagieren mit den Gerinnungsfaktoren FX, FVII und Protein C. Der TF kann Bestandteil zweier verschiedener Komplexe sein; dem binären TF/FVIIa oder dem ternären TF/FVIIa/FXa, die infolge proteolytischer Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Protease-aktivierten Rezeptoren (PARs) Signaltransduktionsmechanismen in Gang setzen. Insbesondere die Aktivierung von PAR2 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation von TLR-Signalwegen. Der EPCR scheint die über FXa-vermittelte Aktivierung von PAR2 auf Makrophagen (MΦ) und dendritischen Zellen (DCs) zu unterstützen. FVII und FX werden ebenso wie die dazugehörigen Rezeptoren von Makrophagen und Tumor-assoziierten Makrophagen exprimiert. 

Die Juniorgruppe untersucht gezielt die zelltyp-spezifische Rolle von FX und FVII aus MΦ oder DCs auf die Tumorprogression und Kreuzpräsentation. Letztere ist für die Induktion effizienter gegen den Tumor-gerichteter T-Zell-Antworten wichtig. Mäuse mit Zelltyp-spezifischer Ausschaltung von FVII und FX sollen benutzt werden, um Veränderungen im Tumormikromilieu aber auch in peripheren Organen zu untersuchen. Darüber hinaus soll die Interaktion von FVIIa- und FXa-Signalvermittlung in MΦ oder DCs mit TLR und Checkpoint-Signalvermittlung in vivo und in vitro charakterisiert werden. Ein Ziel ist es zu verstehen, wie FX mit anderen an der Immunantwort beteiligten Signalwegen vernetzt ist. Ebenso ist es von Interesse Wege zu finden, wie diese Signalwege durch Antikoagulantien und Checkpoint-Inhibitoren gezielt beeinflusst werden können. Dies wäre auch für den Einsatz im klinischen Alltag von entsprechender Relevanz.

Forschungsschwerpunkte

  • Rolle von Gerinnungsproteasen in der Tumorimmunantwort
  • Einfluss von Gerinnungsfaktoren auf die Funktion von Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Einfluss von Antikoagulantien und Checkpoint-Inhbitoren auf Zellen des Immunsystems

Kooperationspartner

  • Prof. Thomas Wölfel (III. Medizinische Klinik, UM)
  • Dr. Charis von Auer (III. Medizinische Klinik / CTH, UM)
  • PD. Heidi Rossmann (Insitut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin / CTH, UM)
  • Prof. Wolfram Ruf, Dr. Sebastian Schubert (CTH, UM)
  • Dr. Niels Lemmermann, Prof. Matthias Reddehase (Virology, UM)
  • Prof. Ugur Sahin (TRON, Mainz)
  • Prof. Christian Münz (Zürich)
  • Prof. Benoit van den Eynde, Prof. Pierre van der Bruggen (Ludwig Cancer Research, Brussel)

Drittmittelförderung

  • BMBF (CTH, 01EO1503)
  • DFG (SFB 1292)

Team - Juniorgruppe Gerinnungsproteasen in entzündlichen Prozessen

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Dr. med. Claudine Graf, PhD
Funktionen: Nachwuchsgruppenleiterin
Ärztin Gerinnungsambulanz
Qualifikationen: Fachärztin für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie, Zusatzbezeichnung Palliativmedizin, Hämostaseologie

06131/17-8014 (Büro) bzw. -8027 (Labor)
grafc@uni-mainz.de

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Petra Wilgenbus
Funktionen: Technische Assistentin

06131-17 8028
wilgenbu@uni-mainz.de

Originalarbeiten

Landtwing V, Raykova A, Pezzino G, Beziat V, Marcenaro E, Graf C, Moretta A, Capaul R, Zbinden A, Ferlazzo G, Malmberg KJ, Chijioke O, Munz C (2016) Cognate HLA absence in trans diminishes human NK cell education. J Clin Invest. 126(10):3772-3782
 
Becker M*, Graf C*, Tonak M, Radsak MP, Bopp T, Bals R, Bohle RM, Theobald M, Rommens PM, Proschek D, Wehler TC (2016) Xenograft models for undifferentiated pleomorphic sarcoma not otherwise specified are essential for preclinical testing of therapeutic agents. Oncol Lett. 12(2):1257-1264 3782
 
Allami RH*, Graf C*, Martchenko K, Voss B, Becker M, Berger MR, Galle PR, Theobald M, Wehler TC, Schimanski CC (2016) Analysis of the expression of SDF-1 splicing variants in human colorectal cancer and normal mucosa tissues. Oncol Lett. 11(3):1873-1878
 
Wehler TC, Martchenko K, Allami RH, Becker M, Wehler B, Berger MR, Bals R, Galle PR, Theobald M, Graf C*, Schimanski CC* (2016) Functional diversity of stromal cell-derived factor 1 splice variants in colorectal cancer and melanoma. Int J Colorectal Dis. 31(6):1225-6
 
Gur-Cohen S, Itkin T, Chakrabarty S, Graf C, Kollet O, Ludin A, Golan K, Kalinkovich A, Ledergor G, Wong E, Niemeyer E, Porat Z, Erez A, Sagi I, Esmon CT, Ruf W, Lapidot T (2015) PAR1 signaling regulates the retention and recruitment of EPCR-expressing bone marrow hematopoietic stem cells. Nat Med. 21(11):1307-17

*shared authorship

Reviews

Ruf W, Rothmeier AS, Graf C (2016) Targeting clotting proteins in cancer therapy - progress and challenges. Thromb Res. 140 Suppl 1:S1-7
 
Gur-Cohen S, Kollet O, Graf C, Esmon CT, Ruf W, Lapidot T (2016) Regulation of long-term repopulating hematopoietic stem cells by EPCR/PAR1 signaling. Ann N Y Acad Sci. 1370(1):65-81