Visual Universitätsmedizin Mainz

TRP X2 Stress und Redox Signaling in Zellen der Hämostase

Förderzeitraum: 01.09.2015 – 31.08.2018

Projektskizze

Die Aktivierung von Thrombozyten und deren Bindung an das Gefäßendothel sind Schlüsselereignisse in der Blutgerinnung und gleichzeitig ein vielversprechendes Ziel der gerinnungshemmenden Therapie. Daran maßgeblich beteiligt ist die übermäßige zelluläre Produktion von Sauerstoffradikal-Verbindungen (engl. reactive oxygen species; ROS), was zu oxidativem Stress führt, ein entzündliches Milieu erzeugt und insgesamt einen pro-thrombotischen Zustand fördert. Dieser Prozess induziert sowohl die Aktivierung des Gefäßendothels als auch der Thrombozyten, greift in die Hämostase ein und begünstigt die Atherothrombose. Dieses Projekt bearbeitet jene kritischen Faktoren, welche einen wesentlichen Beitrag zur Kontrolle dieser Redox-Prozesse beitragen, und zwar sowohl in Thrombozyten als auch im Gefäßendothel. Im Einzelnen handelt es sich um zwei Enzyme, deren Effekte spezifisch in Thrombozyten und im allgemeinen Gerinnungsprozess überwiegend unbekannt sind, nämlich um die ROS-produzierende NADPH Oxidase-2 (NOX2), sowie um das anti-oxidative Protein Paraoxonase-2 (PON2). Zu NOX2 liegen nur wenige Studien vor, die sich mit der Rolle dieses Enzyms in der Hämostase befassen, jedoch ist die physiologische Relevanz in Mausmodellen und humanen Erkrankungen beschrieben. Zudem zeigten unsere Vorarbeiten, dass PON2-defiziente Mäuse eine beschleunigte Gerinnung aufweisen, die auf endothelialen und thrombozytären Prozessen beruht. In diesem Projekt wird der Beitrag dieser Enzyme zu Redox-stimulierten Prozessen in Thrombozyten bestimmt, so z.B. die Redox-Homöostase, die Kalzium-Freisetzung, Sekretion pro-thrombotischer Faktoren, Aggregation, sowie die dadurch modulierte Bindung an Endothelzellen in ex vivo und in vivo Modellen. Diese Analysen erfolgen unter Einsatz von genetischen und molekularbiologischen Techniken sowie pharmakologischer Inhibitoren. In Zusammenarbeit mit anderen Gruppen des CTH‘ und Instituten der Universitätsmedizin werden wesentliche physiologische und mechanistische Funktionen dieser Prozesse untersucht und zwei potentielle Ziele neuer gerinnungshemmender Therapien analysiert.

Projektleitung

Kleinert
Prof. Dr. Hartmut Kleinert
Funktionen: Komm. Direktor des Instituts für Pharmakologie, Strahlenschutzbeauftragter, Beauftragter für die Biologische Sicherheit (BBS)

Mitarbeiter

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Victoria Petermann
Funktionen: Doktorandin AG Kleinert
Qualifikationen: M.Sc.

Publikationen

  • Horke S, Xiao J, Schutz EM, Kramer GL, Wilgenbus P, Witte I, Selbach M, Teiber JF (2015) Novel Paraoxonase 2-Dependent Mechanism Mediating the Biological Effects of the Pseudomonas aeruginosa Quorum-Sensing Molecule N-(3-Oxo-Dodecanoyl)-L-Homoserine Lactone. Infection and immunity 83: 3369-80
  • Krüger M, Amort J, Wilgenbus P, Helmstädter JP, Grechowa I, Ebert J, Tenzer S, Moergel M, Witte I, Horke S (2016) The anti-apoptotic PON2 protein is Wnt/beta-catenin-regulated and correlates with radiotherapy resistance in OSCC patients. Oncotarget