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Centrum für Thrombose und Hämostase (CTH)
 

TRP X4 GPIb-vermittelte Regulation

Förderzeitraum: 01.09.2015 – 31.08.2018

Projektskizze

Der Glykoprotein (GP) Ib-V-IX Rezeptorkomplex ist ausschließlich in Thrombozyten exprimiert und spielt eine wichtige Rolle in der Thrombozytenaktivierung bei der Hämostase, Thrombose und vaskulären Entzündung. Bisher galt es als schwierig, GPIb-spezifische Signalwege zu untersuchen, da sein Hauptligand, der von Willebrand Faktor (vWF), zusätzlich zu GPIb weitere Liganden bindet und darüber Signalwege induziert. Darüber hinaus beeinflusst Ristocetin bzw. Botrocetin, zwei Substanzen, die für die Analyse des GPIb-mediierten Signalings induziert durch vWF in einer Thrombozytensuspension notwendig sind, direkt die Thrombozytenfunktion und sie induzieren in Kombination mit dem vWF die Thrombozyten-Agglutination. Auf der Grundlage kürzlich etablierter spezifischer Tools für die Analyse von selektiven GPIb-Signalantworten, Echicetin-Monomere und Echicetin-beschichtete Polystyrolbeads, ist unser Ziel die umfassende Untersuchung von GPIb-selektiven Signalwegen und Aktivierung humaner Thrombozyten induziert durch Echicetin-beschichtete Beads. Die Thrombozyten-Aktivierung durch vWF-Bindung an GPIb wird spezifisch durch Echicetin-Monomere gehemmt. Zudem beabsichtigen wir, GPIb-abhängige Signalwege zu untersuchen, die durch das „response to injury“ und inflammatorische Protein Thrombospondin-1 vermittelt werden. Thrombozytäre Signalwege und Funktionen von gesunden Spendern sowie von Patienten mit hereditären thrombozytären Rezeptordefekten in Kombination mit pharmakologischen Inhibitoren sollen mit Hilfe etablierter moderner in vitro Thrombozyten-Funktionsmethoden und quantitativer Proteom-/Phosphoproteom-Analyse in Kooperation mit dem Leibniz-Institut ISAS in Dortmund untersucht werden. Mit der Identifizierung und Charakterisierung GPIb-spezifischer Signalwege erwarten wir, grundlegende Erkenntnisse für die Entwicklung neuer diagnostischer und/oder therapeutischer Targets zu gewinnen, um die Thromobozytenaktivierung, induziert durch thrombotisch und inflammatorisch relevante GPIb-Liganden, gezielt zu hemmen. Dieses Projekt könnte die Grundlage für einen Systembiologie-basierten Ansatz zur quantitativen Untersuchung von Phosphorylierungskaskaden humaner Thrombozyten-Agonisten (z.B. vWF) und/oder –Inhibitoren (z.B. Proteinkinase A oder G) bilden.

Projektleitung

PD Dr. rer. nat. Jurk
PD Dr. rer. nat. Kerstin Jurk

Funktionen: Projektleiterin

Tel. 06131/17-8278
kerstin.jurk@unimedizin-mainz.de

Univ.-Prof. Dr. med. Walter
Univ.-Prof. Dr. med. Ulrich Walter

Funktionen: Professur "Translationale Forschung", Wissenschaftler im Deutschen Zentrum für Herz-Kreislaufforschung (DZHK)

Tel. 06131/17-8215
Fax 06131/17-8047
ulrich.walter@uni-mainz.de

Mitarbeiter

Makhoul
Stephanie Makhoul

Funktionen: Wissenschaftliche Mitarbeiterin

Tel. 06131/17-8296
Stephanie.Makhoul@unimedizin-mainz.de

Dr. Gambaryan
Dr. Stepan Gambaryan

Funktionen: Gastwissenschaftler