Visual Universitätsmedizin Mainz

TRP X5 Pathophysiologie des Antiphospholipid-Syndroms

Förderzeitraum: 01.04.2016 – 31.03.2019

Projektskizze

Wir beschäftigen uns seit einigen Jahren mit den Mechanismen, durch die Antiphospholipid Antikörper (aPL) die klinischen Symptome des Antiphospholipid Syndroms (APS), der häufigsten erworbenen Thrombophilie, hervorrufen. Dabei konnten wir kürzlich nachweisen, dass aPL eine endosomale NADPH Oxidase (NOX) aktivieren, nachdem sie ins Endo/Lysosom aufgenommen wurden. Im Anschluss kommt es zur Induktion mehrerer prokoagulanter und proinflammatorischer Signalwege, die u.a. in der vermehrten Expression von Tissue Faktor (TF) und Toll-like Rezeptor (TLR) 7/8 sowie der Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms resultieren. Zusätzlich können aPL eine schnelle Translokation der endosomalen TLRs vom endoplasmatischen Retikulum (ER) ins Endosom auslösen.

Bislang ist es vollkommen unklar, über welche Mechanismen die internalisierten aPL die endosomale NOX aktivieren. Wir gehen davon aus, dass die Interaktion von aPL mit dem Phospholipid Lysobisphosphat-Säure (LBPA), welches vorwiegend im Endo-/Lysosom exprimiert wird, eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung der endosomalen NOX spielt. Um diese Hypothese zu bestätigen, sollen potentiell involvierte Mechanismen systematisch analysiert werden. Dazu soll die Expression spezifischer Gene, die an der LBPA Homöostase beteiligt sind, mittels siRNA Technologie inhibiert werden. Zudem sollen pharmakologische Inhibitoren sowie knock-out Systeme in der Zellkultur eingesetzt werden.

Eine zweite Fragestellung ist die generelle Rolle der endosomalen NOX Aktivierung für die Translokation der TLRs vom ER ins Endosom. Wir konnten bereits zeigen, dass auch die durch spezifische TLRs Agonisten induzierte Translokation der TLRs von der endosomalen Superoxid Produktion abhängt. Daher scheint dieser Prozess von genereller immunologischer Bedeutung zu sein und soll weiter analysiert werden. In einem ersten Schritt wollen wir versuchen mögliche Zielproteine zu identifizieren, die nach der NOX Aktivierung oxidiert werden.

Die bislang durchgeführten Experimente und Vorversuche machen deutlich, dass ein besseres Verständnis der Mechanismen, die zur endosomalen NOX Aktivierung führen, maßgeblich benötigt wird, um neue therapeutische Ansatzpunkte für das APS entwickeln zu können. Dies kann durch die Tatsache verdeutlicht werden, dass das Anti-Malaria Medikament „Chloroquine“ die Aktivierung der NOX inhibiert, wodurch seine anti-thrombotische Wirkung in APS Patienten erklärt werden kann.

Projektleitung

Dr. rer. nat. Müller-Calleja
Dr. rer. nat. Nadine Müller-Calleja
Funktionen: Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Virchow Fellow

06131/17-5083/17-2606
nadine.prinz@unimedizin-mainz.de
Weitere Informationen

Univ.-Prof. Dr. Lackner
Univ.-Prof. Dr. Karl Lackner
Funktionen: Direktor des Institutes für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

06131/17-7190
karl.lackner@unimedizin-mainz.de

Mitarbeiter

Hollerbach
Anne Hollerbach
Funktionen: Wissenschaftliche Mitarbeiterin

06131/17-2606
06131/17-6404
anne.hollerbach@uni-mainz.de

Publikationen

  • Müller-Calleja N, Rossmann H, Müller C, Wild P, Blankenberg S, Pfeiffer N, Binder H, Beutel ME, Manukyan D, Zeller T, Lackner KJ (2016) Antiphospholipid antibodies in a large population-based cohort: genome-wide associations and effects on monocyte gene expression. Thrombosis and haemostasis 116: 115-23
  • Müller-Calleja N, Kohler A, Siebald B, Canisius A, Orning C, Radsak M, Stein P, Monnikes R, Lackner KJ (2015) Cofactor-independent antiphospholipid antibodies activate the NLRP3-inflammasome via endosomal NADPH-oxidase: implications for the antiphospholipid syndrome. Thrombosis and haemostasis 113: 1071-83
  • Manukyan D, Müller-Calleja N, Jäckel S, Luchmann K, Monnikes R, Kiouptsi K, Reinhardt C, Jurk K, Walter U, Lackner KJ (2016) Cofactor-independent human antiphospholipid antibodies induce venous thrombosis in mice. Journal of thrombosis and haemostasis 14: 1011-20