Dr. rer. nat. Henric Adler, wissenschaftlicher Mitarbeiter
Dr. med. Nicole Bacher, wissenschaftliche Mitarbeiterin
Edith Graulich, MTA
Kathrin Rost, MTA
Dipl. Ing. Nadine Lorenz, TA
Biologin, M. Sc. Talkea Schmidt, Doktorandin
Dipl. Biol. Claudia Hofmann, Doktorandin
Dipl. Biol. Fanny Kryczanowsky, Doktorandin
Biologin, M. Sc. Stefanie Frick, Doktorandin
Matthias Domogalla, Masterstudent
Sarah Gensheimer, Masterstudentin

Gebäude Nr. 401 (Hautklinik)
Labor 159 und 143 (1. Stock)
Langenbeckstr.1
55131 Mainz

Labor 159

Tel.: 06131-17-2297
Fax.: 06131-17-5505

Dr. rer. nat. Henric Adler, PostDoc ( henric.adler@unimedizin-mainz.de)
Dr. med. Nicole Bacher, PostDoc ( nicole.bacher@unimedizin-mainz.de)
Edith Graulich, MTA ( edith.graulich@unimedizin-mainz.de)
Kathrin Rost, MTA ( kathrin.rost@unimedizin-mainz.de)
Biologin, M. Sc. Stefanie Frick, Doktorandin
( stefanie.frick@unimedizin-mainz.de)
Matthias Domogalla, Masterstudent

Tel.: 06131-17-4284
Fax.: 06131-17-5505

Biologin, M. Sc. Talkea Schmidt, Doktorandin
( talkea.schmidt@unimedizin-mainz.de)
Dipl. Ing. Nadine Lorenz, MTA ( nadine.lorenz@unimedizin-mainz.de)
Sarah Gensheimer, Masterstudentin

Labor 143

Tel.: 06131-17-6560
Fax.: 06131-17-5505

Dipl. Biol. Claudia Hofmann, Doktorandin ( claudia.hofmann@unimedizin-mainz.de)
Dipl. Biol. Fanny Kryczanowsky, Doktorandin
( fanny.kryczanowsky@unimedizin-mainz.de)

Die Induktion und Analyse regulatorischer T-Zellen ist ein wichtiges Ziel der immunologischen Forschung, um z.B. wichtige Erkenntnisse zur Behandlung von Erkrankungen mit unkontrollierten Immunantworten wie Allergien oder Autoimmunkrankheiten zu erhalten. In unserem Labor etablierten wir ein System zur Generierung humaner regulatorischer T-Zellen durch Induktion mittels tolerogener IL-10-modulierter dendritischer Zellen (IL-10DC). Diese aus peripherem Blut gewonnenen IL-10DC sind in der Lage, einen Angergiezustand in aktivierten CD8+ bzw. CD4+ T-Zellen zu induzieren, welche dann in der Lage sind als iTregs Th1, Th2 sowie Tc1 Immunantworten zu inhibieren.
In diesem Projekt werden die molekularen Mechanismen, die der Hemmung der il-2 Transkription in anergen iTreg zugrunde liegen, untersucht. Anergie, die u.a. durch Inhibition der il-2 Transkription gekennzeichnet ist, ist entscheidend für die suppressive Funktion regulatorischer T Zellen. Daher ist es von grundlegender Bedeutung die molekularen Prozesse, die an der il-2 Inhibition in iTregs beteiligt sind, zu analysieren. Die erzielten Ergebnisse können zur Entwicklung neuer Methoden beitragen, die es ermöglichen diese modulierten T-Zellen in zukünftige therapeutische Studien anzuwenden.

Pollenallergiker entwickeln häufig eine Pollen-assoziierte Nahrungsmittellallergie, die mit bisherigen therapeutischen Ansätzen nicht oder nur unzureichend therapierbar ist. Im Rahmen dieses Projekts soll geklärt werden, welchen Einfluss tolerogene humane dendritischen Zellen, die mit rekombinanten Pollen- und Nahrungsmittelallergenen beladen wurden, auf die T-Zell-Antwort bei Allergikern nehmen. Durch das von unserer Arbeitsgruppe etablierte Modell Toleranz-induzierender IL-10-behandelter dendritischer Zellen (IL-10 DC) sollen allergen-spezifische anerge regulatorische T-Zellen in vitro induziert werden, die in der Lage sind, eine Immunantwort gegen Allergene zu unterdrücken. Die spezifische Toleranzinduktion soll insbesondere im Hinblick auf Kreuzallergien von Pollenallergikern zu Nahrungsmittelallergenen untersucht werden, um zukünftig eine Beeinflussung aller auftretenden Allergie-Symptome bei pollenassoziierten Nahrungsmittelallergien durch einen innovativen Therapieansatz zu erreichen. Außerdem werden wir unter Verwendung von humanisierten Mausmodellen die in vitro erhaltenen Ergebnisse in ein komplexes in-vivo-System übertragen, um so erste Hinweise auf die Wirksamkeit dieser Therapie bei Patienten zu erhalten. Durch die neu gewonnenen Erkenntnisse soll die Entwicklung neuer prophylaktischer und/oder therapeutischer Maßnahmen bei Typ-I-Allergien ermöglicht werden.

Allergische Krankheiten weisen steigende Inzidenzraten auf und können, z.B. beim Vorliegen einer beruflich bedingten allergischen Kontaktdermatitis (CHS), eine starke Belastung für betroffene Patienten darstellen. Wir haben ein Niedrig-Zonen-Toleranz-Modell (NZT) gegenüber Kontaktallergenen entwickelt, das durch die physiologische Applikation von subimmunogenen Dosen von Haptenen die Ausbildung einer CHS wirkungsvoll verhindert.
Der NZT liegt ein Toleranzprozess zugrunde, bei dem sequentiell Allergen-spezifische regulatorische CD4+ und CD8+ T-Zellen (Tregs) induziert werden. Im diesem Projekt werden Untersuchungen zur Induktion und Funktion von Tregs mit dem Schwerpunkt auf die NZT und die Modulation der CHS durch Tregs durchgeführt werden. Prozesse, die zur Organ-spezifischen Prägung und Migration von Tregs führen, werden zusätzlich anhand der Wirkung der NZT auf eine durch das Kontaktallergen TNBS induzierte Colitis als Model einer Th1-vermittelten entzündlichen Darmerkrankung untersucht. Außerdem wird die Rolle verschiedener Immunzellen, insbesondere dendritischer Zellen, für die Induktion von Tregs und ihr therapeutisches Potential untersucht. Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, durch Modulation von Tregs innovative Therapiemaßnahmen für Allergien zu entwickeln.

Dendritische Zellen (DC) stellen als die potentesten Antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems eine wichtige Zielpopulation für therapeutische Ansätze gegen Tumore dar. Während immunologischer Toleranzprozesse können tolerogene DC jedoch, neben regulatorischen T-Zellen, beispielsweise über die Produktion immunsuppressiver Mediatoren wie IL-10, auch die körpereigene Tumorabwehr verhindern. Entsprechende Mechanismen, therapeutische Substanzen in das Tumorgewebe einzubringen, die in die Toleranzinduktion eingreifen und verhindern, sind daher von großem Interesse.
In den letzten Jahren sind aus Polymeren aufgebaute Nanopartikel als „drug delivery“ System immer mehr in den Fokus intensiver Forschung gerückt. Durch die Möglichkeit die Größe, Ladung und Oberflächenstruktur der Nanopartikel zu modifizieren, lassen sich die Aufnahme durch bestimmte Zellen und immunmodulatorische Eigenschaften der Nanopartikel gut beeinflussen. Insbesondere das Zell-gerichtete "targeting" durch bestimmte Rezeptor-bindende Moleküle auf der Nanopartikeloberfläche könnte die Effektivität bestimmter therapeutischer Substanzen deutlich erhöhen und zugleich unerwünschte Nebenwirkungen drastisch verringern.
Ziel dieses Projektes ist es, im Miniemulsionsprozess (Landfester 2009) hergestellte bioabbaubare Nanopartikel durch Zytokine oder Antikörper auf der Nanopartikeloberfläche gegen tolerogene DC und regulatorische T Zellen zu richten und durch das Einbringen von siRNA oder zytotoxischen Agentien das Zellprogramm zu modifizieren bzw. die Zellen zu eliminieren. Nach diversen in vitro-Untersuchungen sollen die funktionalisierten Nanopartikel in einem Melanommodel in vivo getestet werden.

1. Steinbrink K., E. Macher, and C. Sorg. Low zone tolerance to contact allergens in mice: a functional role for CD8+ T helper type 2 cells. J. Exp. Med., 183: 759-768, 1996.                    
2. Steinbrink, K., G. Kolde, C. Sorg, and E. Macher. Induction of low zone tolerance to contact allergens in mice does not require functional  Langerhans cells. J. Invest. Dermatol., 107: 243-247, 1996.                 
3. Steinbrink, K., M. Wölfl, H. Jonuleit, J. Knop, and A.H. Enk. Induction of tolerance by interleukin-10-treated dendritic cells. J. Immunol., 159: 4772-4780, 1997.    
4. Steinbrink, K., H. Jonuleit, G. Müller, G. Schuler, J. Knop, and A.H. Enk. IL-10-treated human dendritic cells induce a melanoma-antigen-specific anergy in CD8+ T cells resulting in a failure to lyse tumor cells. Blood, 93, 5: 1634-1642, 1999.        
5. Steinbrink, K., L. Paragnik, H. Jonuleit, T. Tüting, J. Knop, and A. H. Enk.  Induction of dendritic cell maturation and modulation of dendritic cell-induced immune responses by prostaglandins. Arch. Derm. Res., 292: 437-445, 2000.                    
6. Steinbrink, K., F. Schönlau, U. Henseleit,  M. Kunz, C. Sorg , T. Vogel and C. Sunderkötter. Ineffective elimination of Leishmania major by inflammatory MRP14-positive subtype of the myeloid lineage. Immunobiology. 202: 442-459, 2000.    
7. Bellinghausen, I., U. Brand, K. Steinbrink, A.H. Enk, J. Knop, and J. Saloga. Inhibition of human allergic T-cell responses by IL-10-treated dendritic cells: differences from hydrocortisone-treated dendritic cells. J. Allergy Clin. Immunol., 108: 242-249, 2001            
8. Steinbrink, K., E. Graulich, S. Kubsch, J. Knop, and A. H. Enk. CD4+ and CD8+ anergic T cells induced by IL-10-treated human dendritic cells display antigen-specific suppressor activity. Blood, 99: 2468-2476, 2002.             
9. Kubsch, S., E. Graulich, J. Knop, and K. Steinbrink. Suppressor activity of anergic T cells induced by IL-10-treated human dendritic cells: association with IL-2- and CTLA-4-dependent G1 arrest of the cell cycle regulated by p27Kip1. Eur. J. Immunol., 33: 1988-1997, 2003.              
10. Maurer M., W. Seidel-Guyenot, M. Metz, J. Knop, and K. Steinbrink. Critical role of IL-10 in the induction of low zone tolerance to contact allergens. J. Clin. Invest., 112: 432-439, 2003.                    
11. Seidel-Guyenot W., R. Alt, S. Perschon, J. Knop and K. Steinbrink. B cells are not required for T cell priming in low zone tolerance to contact allergens and contact hypersensitivity. Eur. J. Immunol., 34: 3082-3090, 2004.    
12. Seidel-Guyenot, W., S. Perschon, N. Dechant, R. Alt, and K. Steinbrink. Low zone tolerance induced by systemic application of allergens inhibits Tc1-mediated skin inflammation. J. Allergy Clin. Immunol, 117: 1170-1177, 2007.    
13. Adler H., S. Kubsch, E. Graulich, S. Ludwig, J. Knop, and K. Steinbrink. Activation of MAP kinase p38 is critical for the regulatory function of anergic T cells induced by tolerogenic dendritic cells. Blood. 109: 4351-4359, 2007.                        
14. Simon, A., H. Adler, E. Graulich, A. Habermeier, N. Bacher, A. Friebe, E. I. Closs, and K. Steinbrink. Neuronal nitric oxide synthase modulates maturation of human dendritic cells. J. Immunol., 184: 6025-6034, 2010.  
15. Bacher N, Graulich E., Jonuleit H, Grabbe S, Steinbrink K. Interferon-α abrogates abrogates tolerance induction by human tolerogenic dendritic cells. PLoS ONE, 10.1371, 2011.                         
16. Luckey U, Maurer M, Schmidt, T, Lorenz N, Seebach B, Metz M, Steinbrink K. T cell killing by tolerogenic dendritic cells protects from allergy in mice. J. Clin. Invest., 121: 3860-3871, 2011.
    In Research Highlights, Nat. Rev. Immunol. Oktober 2011