Visual Universitätsmedizin Mainz

Arbeitsgruppe Dr. Tüttenberg

Leitung:

PD Dr. med. Tüttenberg
PD Dr. med. Andrea Tüttenberg
Funktionen: Funktionsoberärztin Haut- und Lymphknotensonographie

06131-17-3186
Sekretariat: 06131-17-2545
Funk: 194-6924
06131-17-472545
andrea.tuettenberg@unimedizin-mainz.de

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Apothekerin Franziska Krebs
(Doktorandin)

Tel: +49 6131 17-6560 (Labor)
Tel: +49 6131 17-5323 (Büro)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  Franziska.Krebs@unimedizin-mainz.de

Dipl. Chem. Jonathan Schupp
(Doktorand)

Tel: +49 6131 17-6560 (Labor)
Tel: +49 6131 17-5323 (Büro)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  Jonathan.Schupp@unimedizin-mainz.de

M. Sc. Biol. Niklas Zimmer
(Doktorand)

Tel: +49 6131 17-6560 (Labor)
Tel: +49 6131 17-5323 (Büro)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  Niklas.Zimmer@unimedizin-mainz.de

Ziele:

Charakterisierung des inhibitorischen Tumormikromilieus zur Optimierung immuntherapeutischer Behandlungsstrategien beim malignen Melanom.

Aktuell drittmittelgeförderte Projekte:

2012-2016 Stiftung Rheinland-Pfalz für Innovation, Thema: Modulation der Differenzierung humaner T Zellen durch Dendritische Zellen – Grundlagen zur Entwicklung neuer immuntherapeutischer Ansätze für Patienten mit immunologisch vermittelten Krankheitsbildern.

Dendritische Zellen (DC) haben als professionelle Antigen-präsentierende Zellen eine Schlüsselfunktion im Immunsystem. In Abhängigkeit ihres Phänotyps sind sie wesentlich an der Induktion von schützender Immunität und der Aufrechterhaltung peripherer T-Zelltoleranz beteiligt. Allerdings sind die Mechanismen, die während der Interaktion von naiven T-Zellen mit DC über die Induktion von Toleranz versus Immunität entscheiden, weitgehend ungeklärt. Eine wesentliche Rolle spielt die Interaktion von kostimulatorischen Molekülen auf DC mit den entsprechenden Liganden auf den T-Zellen. Während einigen der Moleküle eine strikt aktivierende oder inhibierende Eigenschaft zugeschrieben wird, ist der Beitrag der Aktivierung des B7/CD28 Komplexes noch nicht hinreichend geklärt. Wir konnten zeigen, dass die wiederholte Stimulation naiver CD4+ T-Zellen mit unreifen, tolerogenen DC zur Differenzierung in regulatorische T-Zellen (iTreg) führt, während die Verwendung terminal differenzierter reifer DC zur Induktion von potenten T-Effektorzellen in vitro und in vivo führt. Eine wichtige Rolle scheint hierbei die ICOS/ICOSL-Interaktion zwischen DC und T Zellen zu spielen, da deren Blockade zu einer Aufhebung der tolerogenen Wirkung unreifer DC führt. Ziel dieses Antrages ist es, die Bedeutung von kostimulatorischen und koinhibitorischen Signalen bei der Differenzierung humaner T-Helferzellen in Abhängigkeit von DC zu analysieren und die wesentlichen Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen zu charakterisieren. Es sollen die Schlüsselmoleküle der DC-T-Zellinteraktion definiert werden, die während der antigenspezifischen Aktivierung von CD4+ T-Zellen deren Differenzierung dirigieren und letztlich zur Toleranz bzw. Immunität führen. Durch die Untersuchung dieser Schlüsselmoleküle sollen neue Möglichkeiten zur zielgerichteten Modulation von T-Zell-Antworten zur individualisierten Therapie von Tumoren, Allergien und Autoimmunerkrankungen identifiziert werden.

2013-2017  DFG, SFB 1066, TP B3, Thema: Therapie des metastasierten Melanoms durch Adressierung tolerogener M2-Makroophagen mittels therapeutischer Nanopartikel

Die hohe Mortalität und damit schlechte Prognose des malignen Melanoms (MM) wird primär durch seine ausgeprägte Metastasierungstendenz bedingt. Andererseits ist das MM jedoch auch ein immunogener Tumor und deshalb ein geeignetes Modell, immuntherapeutische Therapiestrategien zu entwickeln, um das Wachstum von Metastasen rechtzeitig zu unterbinden bzw. bereits etablierte Metastasen zu eliminieren. Neben myeloiden Suppressorzellen (MDSC), unreifen tole-ranzinduzierenden  dendritischen Zellen (DCtol) und regulatorischen T-Zellen (Treg), erlauben insbesondere Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) das ungehinderte Wachstum der Metasta-sen. So konnte eine strenge Korrelation der TAM mit einer ungünstigen Prognose des MM gezeigt werden. TAM (und MDSC) werden insbesondere durch Faktoren, die von Tumorzellen sekretiert werden sowie durch Treg induziert. Sie besitzen Charakteristika sogenannter M2-Makrophagen, deren Aufgabe die Attenuierung der chronischen Entzündung unter anderem durch eine Induktion von Treg ist. Die anti-inflammatorische, immunsuppressive und profibrogene M2-Differenzierung der TAM unterscheidet sich fundamental von der klassischen M1-Differenzierung pro-inflammatorischer Makrophagen bei der akuten Entzündung. Die Leber hat eine herausragende Funktion als Organ der Immuntoleranz. Die Lebermakrophagen (u.a. Kupfferzellen) haben im We-sentlichen einen M2-Phänotyp und fördern nicht nur das Wachstum von Leber- sondern auch von extrahepatischen Metastasen. Eine Elimination der M2-Makrophagen, insbesondere der Leber, oder ihre phänotypische Umwandlung in M1-Makrophagen, ist deshalb eine attraktive Strategie zur Immuntherapie des metastasierten MM. Ferner ist die Leber primäres Zielorgan sowohl einer gezielten, als auch einer ungezielten nanopartikulären Immuntherapie, welche in diesem Projekt ge-plant sind. Der Effekt dieser TAM-spezifischen therapeutischen Nanopartikel und ihre Kombination mit Therapien, die auf Treg oder DC gerichtet sind, soll in murinen und humanisierten Melanom-modellen mit und ohne Metastasierung in Leber oder Lunge überprüft und validiert werden.

2012-2015 Hiege-Stiftung gegen Hautkrebs, Thema: „Identifizierung funktionell relevanter, regulatorischer Schlüsselmoleküle und Signalwege des Malignen Melanoms zur Optimierung immunologischer Therapieansätze“

2014-2016   Novartis, Thema: Immune monitoring of psoriatic patients

In summary, psoriasis is an immune-mediated disease which affects a large world population. It has long been considered a disorder restricted mainly to skin in which keratinocytes and lymphocytes play a relevant pathogenic role.The aim of our study is to more closely observe and better define the role of blood-derived pDCs, MDSC and their interaction with Tregs in psoriasis. As these circulating regulatory cell populations may play a pivotal role in the pathogenesis of psoriasis, we intend to perform a comparative analysis of the frequency and function of MDSC, Treg and pDC from psoriatic patients in comparison to healthy donors. The present study supports the idea that biological therapies directly influence immunological processes e.g. the number and function of immune cells and their functions.

2014-2016  German Consortium for Translational Cancer Research (DKTK): Definition and characterization of predictive marker molecules in melanoma patients under immunotherapeutic strategies

Malignant melanoma is an immunogenic skin tumor with increasing incidence for the last decades. Especially advanced stages have a poor prognosis and a long-term survival despite metastatic disease is still a rare event. Although approaches have been made to overcome immune tolerance by immune checkpoint inhibitors like CTLA-4 or anti-PD1/PDL1 antibodies, only a minority of patients will respond to therapy. Currently, there are no markers available that predict a response to immunotherapy. The group of patients that respond to immunotherapy usually has a significant clinical benefit and a prolonged, often complete response, whereas other patients exhibit no clinical benefit at all, suggesting different mechanisms of immune responses in responders and nonresponders. Due to the high price of the immunotherapy, the often delayed clinical response and the limited time window for patient treatment, predictive markers would be highly desirable.The discovery of specific predicitive marker molecules in the peripheral blood of melanoma patients is not only crucial for developing novel therapeutic strategies but also to distinguish therapy responders from non-responders. To obtain insight into the mechanisms of tumor progression in non-responding patients compared to responders and in search of new prognostic markers we plan to perform protein expression profiling in patients undergoing therapy with different immunotherapeutic agents.To address this issue, we will obtain sera from tumor patients before and early after therapy start, as well as from controls, identify specific plasma proteome signatures and also test the sera for specific candidate marker proteins we already found to correlate with the activity of regulatory T cells (Treg) and myeloid-derived suppressor cells (MDSC). Identified proteins and marker molecules will then be correlated to clinical response, incidence of autoimmune side effects, and overall survival.

2015-2017 Wilhelm Sander Stiftung, Thema: Charakterisierung neuer regulatorischer Schlüsselmoleküle des malignen Melanoms als Zielstrukturen für die Optimierung immunologischer Therapieansätze

Das maligne Melanom gehört zu den bösartigsten Tumoren weltweit mit zunehmender Inzidenz. In frühen Stadien werden Heilungsraten >80% erreicht. Im Falle einer Metastasierung sinkt die Überlebenswahrscheinlichkeit dramatisch (5-Jahresüberleben 6,7%-18,8%). Bislang existieren keine wirksamen Standardtherapien für die Behandlung dieser Patienten. Allerdings erlangen immuntherapeutische Ansätze (z.B. anti-CTLA-4 oder anti-PD-1 Antikörper) eine zunehmende klinische Bedeutung. Die aktive Suppression der immunologischen Abwehr in Tumorpatienten begrenzt den Erfolg von Immuntherapien deutlich. Neben generellen immunologischen Toleranzmechanismen durch regulatorische T Zellen oder tolerogene DC entwickelt auch der Tumor selbst Immune-Escape-Mechanismen. Durch die Generierung eines inhibitorischen Mikromilieus werden effiziente Antitumorantworten abgeschaltet bzw. verhindert und somit immuntherapeutische Ansätze in ihrer Wirksamkeit limitiert. Ziel ist die Charakterisierung neuer regulatorischer Moleküle und Signalwege humaner Melanomzellen und ihrer Bedeutung für die tolerogenen Eigenschaften des Tumormikromilieus, um neue Zielstrukturen für immuntherapeutische Ansätze zu identifizieren.

2016-2018   GO-Bio (BMBF)

Publikationen seit 2000

  1. Wilden S, Lang B, Weidenthaler-Barth B, Grabbe S, Tuettenberg A. Asymptomatic, aquired symmetric lesions of the inner corner of the eye. JDDG. 2017. 15:342-344. doi: 10.1111/ddg.13068.
  2. Leber N, Kaps L, Aslam M, Schupp J, Brose A, Schäffel D, Fischer K, Diken M, Strand D, Koynov K, Tuettenberg A, Nuhn L, Zentel R, Schuppan D. SiRNA-mediated in vivo gene knockdown by acid-degradable cationic nanohydrogel particles. J Control Release. 2017. 248:10-23.
  3. Tuettenberg A, Steinbrink K, Schuppan D. Myeloid cells as orchestrators of the tumor microenvironment: novel targets for nanoparticular cancer therapy. Nanomedicine. 2016. 1:2735-2751.
  4. Foerster F, Bamberger D, Schupp J, Weilbächer M, Kaps L, Strobl S, Radi L, Diken M, Strand D, Tuettenberg A, Wich PR, Schuppan D. Dextran-based therapeutic nanoparticles for hepatic drug delivery. Nanomedicine. 2016. 1:2663-2677.
  5. Hahn SA, Neuhoff A, Landsberg J, Schupp J, Eberts D, Leukel P, Bros M, Weilbaecher M, Schuppan D, Grabbe S, Tueting T, Lennerz V, Sommer C, Jonuleit H, Tuettenberg A. A key role of GARP in the immune suppressive tumor microenvironment. Oncotarget. 2016. 7:42996-43009.
  6. Juchems E, Grabbe S, Schopf RE, Tuettenberg A. Relevance of a peritherapeutic ultrasound examination in infantile hemangioma during pulsed-dye laser therapy. Monatsschrift Kinderheilkunde. 2016. DOI 10.1007/s00112-016-0105-z.
  7. Localized, irregular pigmentation of the maxillary gingiva. Rahimi-Nedjat RK, Sagheb K, Tuettenberg A, Renné C, Walter C. Hautarzt. 2016. 67:326-330.
  8. Fridrich S, Hahn SA, Linzmaier M, Felten M, Zwarg J, Lennerz V, Tuettenberg A, Stöcker W. How Soluble GARP Enhances TGFβ Activation. PLoS One. 2016. 11:e0153290.
  9. Meyer-Martin H, Hahn SA, Beckert H, Belz C, Heinz A, Jonuleit H, Becker C, Taube C, Korn S, Buhl R, Reuter S, Tuettenberg A. GARP inhibits allergic airway inflammation in a humanized mouse model. Allergy. 2016. 7:1274-1283.
  10. Tuettenberg A, Hahn SA, Mazur J, Gerhold-Ay A, Scholmar J, Marg I, Ulges A, Satoh K, Bopp T, Joore J, Jonuleit H. Kinome profiling of regulatory T cells: a closer look into a complex intracellular network. PlosOne. 2016. 11:e0149193.
  11. Ulges A, Klein M, Reuter S, Gerlitzki B, Hoffmann M, Grebe N, Staudt V, Stergiou N, Bohn T, Brühl TJ, Muth S, Yurugi H, Rajalingam L, Bellinghausen I, Tuettenberg A, Hahn SA, Reißig S, Haben I, Waisman A, Schild HJ, Probst HC, Beilhack A, Buchou T, Filhol-Cochet O, Boldyreff B, Breloer M, Jonuleit H, Schmitt E, Bopp T. Protein kinase CK2 enables regulatory T cells to suppress excessive TH2 responses in vivo. Nat Immunol. 2015. 16: 267-275.
  12. Schweda K, Hainz M, Loquai C, Grabbe S, Saloga J, Tuettenberg A. Prurigo nodularis as index symptom of (non-Hodgkin) lymphoma: Ultrasound as a helpful diagnostic tool in dermatological disorders of unknown origin. Int J Dermatol. 2015. 54:462-464.
  13. Van Akkoi CJ, Tuettenberg A, Voit C. Ultrasound Diagnosis of an Atypical Axillary Lesion. Melanoma Research. 2014. 24:517-521.
  14. Rudolph B, Loquai C, Gerwe A, Bacher N, Steinbrink K, Grabbe S, Tuettenberg A. High frequencies of myeloid derived suppressor cells are an early event in melanoma patients. Exp Dermatol. 2014. 23:202-204.
  15. Tuettenberg A. Charakterisierung des regulatorischen Tumormikromilieus beim Malignen Melanom: Zielstrukturen für die Optimierung immunologischer Therapieansätze? Spitzenforschung in der Dermatologie, ALPHA/Lampertheim. 2014. ISSN:1861-4620.
  16. Hahn SA, Stahl HF, Becker C, Correll A,  Schneider FJ, Tuettenberg A*, Jonuleit H*. Soluble GARP has potent anti-inflammatory and immunomodulatory impact on human CD4+ T cells. Blood. 2013. 122:1182-91. *shared senior authors     
  17. Hubo M, Trinschek B, Kryczanowsky F, Tuettenberg A, Steinbrink K, Jonuleit H. Costimulatory molecules on immunogenic versus tolerogenic human dendritic cells. Frontiers Immunol. 2013. Front Immunol. 2013 Apr 3;4:82.
  18. Vaeth M, Schliesser U, Müller G, Reissig S, Satoh K, Tuettenberg A, Jonuleit H, Waisman A, Mueller MR, Serfling E, Sawitzki BS, Berberich-Siebelt F. The dependence on NFAT levels discriminates conventional T cells from Foxp3+ regulatory T cells. PNAS. 2012. 109:16258-63.
  19. Jonuleit H, Tuettenberg A, Steinbrink K. Research in practice: Regulatory T cells – Targets of Therapeutic Approaches? JDDG. 2011. 9:8-11.
  20. Tuettenberg A, Becker C, Correll A, Steinbrink K, Jonuleit H. Immune regulation by dendritic cells and T cells – basic science, diagnostic and clinical application. Clinical Laboratory. 2011. 57:1-12.   
  21. Correll A*, Tuettenberg A*†, Becker C, Jonuleit H. Increased regulatory T-cell frequencies in patients with advanced melanoma correlate with a generally impaired T-cell responsiveness and are restored after dendritic cell-based vaccination. Experimental Dermatology. 2010. 19:e213-221. *contributed equally, †corresponding author               
  22. Tuettenberg A. Rhinitis acuta: therapeutic approach with oxymetazoline. MMW Fortschritte der Medizin. 2010. 152 (Suppl. I):16-20.
  23. Tuettenberg A†, Fondel S, Steinbrink K, Enk AH, Jonuleit H. CD40 signalling induces IL-10-producing, tolerogenic dendritic cells. Experimental Dermatology. 2010. 19:44-53, †corresponding author            
  24. Tuettenberg A. Development and optimization of a DC-based immunotherapy of patients with malignant melanoma. B.I.F. Futura. 2010. 25: 91-92.
  25. Tuettenberg A, Huter E, Hubo M, Horn J, Knop J, Grimbacher B, Kroczek R, Stoll S and Jonuleit H. The Role of ICOS in Directing T Cell Responses: ICOS Dependent Induction of T Cell Anergy by Tolerogenic Dendritic Cells. J Immunol. 2009. 182:3349-56.
  26. Balkow S, Loser K, Krummen M, Higuchi T, Rothoeft T, Apelt J, Tuettenberg A, Weishaupt C, Beissert S and Grabbe S. Dendritic cell activation by combined exposure to anti-CD40 plus interleukin (IL)-12 and IL-18 efficiently stimulates anti-tumor immunity. Exp Dermatol. 2009. Jan; 18:78-87.
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  30. Schadendorf D, Ugurel S, Schuler-Thurner B, Nestle FO, Enk A, Bröcker EB, Grabbe S, Rittgen W, Edler L, Sucker A, Zimpfer-Rechner C, Berger T, Kamarashev J, Maier T, Jonuleit H, Tuettenberg A, Becker JC, Keikavoussi P, Kämpgen E and Schuler G. Dacarbazine (DTIC) versus vaccination with autologous peptide-pulsed Dendritic Cells (DC) in first-line treatment of patients with metastatic melanoma: a randomized phase III trial of the DC study group of the DeCOG. Ann Oncology. 2006. 17:563-570.
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  34. Tuettenberg A, Jonuleit H, Tuting T, Bruck J, Knop J, Enk AH. Priming of T cells with Ad-transduced DC followed by expansion with peptide-pulsed DC significantly enhances the induction of tumor-specific CD8+ T cells: implications for an efficient vaccination strategy. Gene Ther. 2003 10:243-50.
  35. Tuettenberg A, Tuettenberg J, Knop J, Enk A. Septic thrombosis of the cavernous sinus due to folliculitis. Hautarzt. 2003. 54:351-3.
  36. Jonuleit H*, Giesecke-Tuettenberg A*, Tuting T, Thurner-Schuler B, Stuge TB, Paragnik L, Kandemir A, Lee PP, Schuler G, Knop J, Enk AH. A comparison of two types of dendritic cell as adjuvants for the induction of melanoma-specific T-cell responses in humans following intranodal injection. Int J Cancer. 2001 93:243-51. *contributed equally
  37. Jonuleit H, Schmitt E, Stassen M, Tuettenberg A, Knop J, Enk AH. Identification and functional characterization of human CD4(+)CD25(+) T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood. J Exp Med. 2001 Jun 4;193(11):1285-94.
  38. Jonuleit H*, Giesecke A*, Kandemir A, Paragnik L, Knop J, Enk AH. Induction of tumor peptide-specific cytotoxic T cells under serum-free conditions by mature human dendritic cells. Arch Dermatol Res. 2000 292:325-32. *contributed equally
  39. Jonuleit H, Tuting T, Steitz J, Bruck J, Giesecke A, Steinbrink K, Knop J, Enk AH. Efficient transduction of mature CD83+ dendritic cells using recombinant adenovirus suppressed T cell stimulatory capacity. Gene Ther. 2000 7:249-54.