Visual Universitätsmedizin Mainz

Forschergruppe Prof. Dr. von Stebut-Borschitz

Immunologie der humanen und murinen kutanen Leishmaniasis und inflammatorischer Erkrankungen der Haut

Leitung:

Univ.-Prof. Dr. med. von Stebut-Borschitz
Univ.-Prof. Dr. med. Esther von Stebut-Borschitz
Funktionen: Oberärztin, Infektionsdermatologie, Lehrbeauftragte TransMed Research School, Programmdirektorin

+49 6131 17 5731
+49 6131 17 5527
vonstebu@uni-mainz.de

Mitarbeiter:

Standort:

Gebäude 401 (Hautklinik)
1. OG
Labore 145/ 161/ 163
Telefon: +49-6131-17 -8133/ -2947/ -4523

 

 

Forschungsschwerpunkte:

Die Forschergruppe konzentriert sich vorwiegend auf die Immunologie der murinen und humanen kutanen Leishmaniasis, ausgelöst durch den protozooischen Parasiten Leishmania major (L. major). Ein weiterer Fokus liegt auf der Erforschung inflammatorischer Hauterkrankungen des Menschen, insbesondere der Psoriasis und atopischen Dermatitis.

Unser Ziel ist

  • die Rolle von dendritischen Zell (DC)-Subpopulationen in der Entwicklung einer protektiven Th1/Tc1 Immunantwort gegen Leishmania major zu verstehen.
    Wir nutzen unterschiedliche Mausmodelle, wie Langerin-DTR, CD11c-DTR und verschiedene Knochenmarkschimären für die selektive Depletion spezifischer DC-Populationen in vivo. Dieses erlaubt die Analyse der Funktion eines distinkten DC-Subtyps während der Leishmanien-Infektion oder bei anderen Hauterkrankungen. Ziel ist, Therapiemöglichkeiten zu verbessern und Impfstrategien voranzutreiben.

    Publikationen:
  1. Girard-Madoux MJ*, Kautz-Neu K*, Lorenz B, Ober-Blöbaum JL, von Stebut E*, Clausen BE*. IL-10 signaling in dendritic cells attenuates anti-Leishmania major immunity without affecting protective memory responses. J. Invest. Dermatol., 2015; 135: 2890-4. * joint first/senior-authors
  2. Kautz-Neu K, Schwonberg K, Fischer MR, Schermann AI, von Stebut E. Dendritic cells in Leishmania major infections: mechanisms of parasite uptake, cell activation and evidence for physiological relevance. Med. Microbiol. Immunol., 2012; 201:581-92.
  3. Yogev N, Frommer F, Lukas D, Kautz-Neu K, Karram K, Ielo D, von Stebut E, Probst HC, van den Broek M, Riethmacher D, Birnberg T, Blank T, Reizis B, Korn T, Wiendl H, Jung S, Prinz M, Kurschus FC, Waisman A. Dendritic cells ameliorate autoimmunity in the CNS by controlling the homeostasis of PD-1 receptor(+) regulatory T cells. Immunity, 2012; 37: 264-75.
  4. Kautz-Neu K, Noordegraaf M, Dinges S, Bennett CL, Clausen BE*, von Stebut E*: Langerhans cells are important negative regulators of the anti-Leishmania response. J. Exp. Med., 2011; 208: 885-91. * joint senior-authors
  5. Woelbing F, Lopez Kostka S, Moelle K, Belkaid Y, Sunderkoetter C, Verbeek S, Waisman A, Nigg AP, Knop J, Udey MC, von Stebut E. Uptake of Leishmania major by dendritic cells is mediated by Fcgamma receptors and facilitates acquisition of protective immunity. J. Exp. Med., 2006; 203: 177-88 (Commentary: Editor’s Choice: Primed by parasites. Science 2006; 311: 579-81.)
  6. von Stebut E, Belkaid Y, Jakob T, Sacks DL, Udey MC: Uptake of Leishmania major amastigotes results in activation and interleukin 12 release from murine skin-derived dendritic cells: implications for the initiation of anti-Leishmania immunity. J. Exp. Med., 1998; 188: 1547-52.

 

 

  • die Untersuchung genetisch determinierter Unterschiede der Immunantworten in der murinen kutanen Leishmaniasis.
    Der genetische Hintergrund von Menschen und Mäusen ist ein wichtiger Faktor, der über Heilung und Suszeptibilität gegenüber L. major-Infektionen entscheiden kann und  substantiell zu Entwicklung bestimmter inflammatorischer Erkrankungen beiträgt (atopische Dermatitis, Psoriasis vulgaris ect.). Aus diesem Grund nutzen wir die murine kutane Leishmaniasis als Modellerkrankung, mit dem Ziel, die für Heilung und Suszeptibilität relevanten Mechanismen zu identifizieren um dadurch den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen zu können. Wir konnten auf Ebene der DCs bereits mehrere Unterschiede zwischen genetisch resistenten und suszeptiblen Mäusen identifizieren, die zum beobachteten Phänotyp beitragen. Seit einiger Zeit nutzen wir Knochenmarkschimären, um die Relevanz verschiedenster Zellpopulationen bei der genetischen Suszeptibilität zu untersuchen.

    Publikationen:
  1. Brosch S, Dietze-Schwonberg K, Lopez Kostka S, Lorenz B, Haak S, Becher B, von Stebut E. Disease control in cutaneous leishmaniasis is independent of IL-22. J. Invest. Dermatol., 2015; 135: 308-11.
  2. Griewank KG, Lorenz B, Fischer MR, Boon L, Lopez Kostka S, von Stebut E. Immune modulating effects of NKT cells in a physiologically low dose Leishmania major infection model after αGalCer analog PBS57 stimulation. PLoS Negl. Trop. Dis., 2014; 8: e2917.
  3. Kautz-Neu K, Lopez Kostka S, Dinges S, Iwakura Y, Udey MC, von Stebut E: A role for leukocyte-derived IL-1RA in DC homeostasis revealed by increased susceptibility of IL-1RA-deficient mice to cutaneous leishmaniasis. J. Invest. Dermatol., 2011; 131: 1650-9.
  4. Kautz-Neu K, Lopez Kostka S, Dinges S, Iwakura Y, Udey, MC, von Stebut E: IL-1 signaling is dispensable for protective immunity in Leishmania-resistant mice. Exp. Dermatol., 2011; 20: 76-8.
  5. Ehrchen JM, Roebrock K, Foell D, Nippe N, von Stebut E, Weiss JM, Münck NA, Viemann D, Varga G, Müller-Tidow C, Schuberth HJ, Roth J, Sunderkoetter C: Keratinocytes determine Th1 immunity during early experimental leishmaniasis. PLoS Pathog., 2010; 6: e1000871.
  6. Caucig P, Teschner D, Dinges S, Maxeiner JH, Reuter S, Finotto S, Taube C, von Stebut E: IL-1α-mediated suppression of OVA-induced allergic asthma. Int. Arch. Allergy Immunol., 2010; 152: 303-12.
  7. Lopez Kostka S, Dinges S, Iwakura Y, Udey MC, von Stebut E: IL-17 contributes to disease susceptibility in cutaneous leishmaniasis. J. Immunol., 2009; 182: 3039-46.
  8. Nigg A, Zahn S, Hölscher C, Yashimoto T, Ehrchen JM, Wölbing F, Udey MC, von Stebut E. Dendritic cell-derived IL-12p40 homodimer contributes to susceptibility in cutaneous leishmaniasis of non-healing BALB/c mice. J. Immunol., 2007; 178: 7251-8.
  9. Lopez Kostka S, Knop J, Konur A, Udey MC, von Stebut E. Distinct roles for IL-1 receptor type I signaling in early versus established Leishmania major infections. J. Invest. Dermatol., 2006; 126: 1582-9.
  10. Zahn S, Wirtz S, Knop J, Birkenbach M, Blumberg RM, Neurath MF, von Stebut E: Impaired Th1 responses in Epstein-Barr virus-induced gene (EBI) 3-deficient mice challenged with physiological doses of Leishmania major. Eur. J. Immunol., 2005; 35: 1106-12.
  11. von Stebut E, Ehrchen JM, Belkaid Y, Lopez Kostka S, Mölle K, Knop J, Sunderkötter C, Udey MC: IL-1α promotes Th1-differentiation and inhibits disease progression in Leishmania major-susceptible BALB/c mice. J. Exp. Med., 2003; 198: 191-9. (Commentary: A. Iwasaki: The importance of CD11b+ dendritic cells in CD4+ T cell activation in vivo: with help from IL-1. J. Exp. Med., 2003; 198: 185-90.)
  12. von Stebut E, Belkaid Y, Nguyen B, Wilson M, Sacks DL, Udey MC: Skin-derived macrophages from Leishmania major-susceptible mice exhibit interleukin-12- and interferon-gamma-independent nitric oxide production and parasite killing after treatment with immunostimulatory DNA. J. Invest. Dermatol., 2002; 119: 621-8.
  13. von Stebut E, Belkaid Y, Nguyen BV, Cushing M, Sacks DL, Udey MC: Leishmania major-infected murine Langerhans cell-like dendritic cells from susceptible mice release IL-12 after infection and vaccinate against experimental cutaneous Leishmaniasis. Eur. J. Immunol., 2000; 30: 3498-506.

 

 

  • die Aktivierung von T-Zellen (CD4+ sowie CD8+ T-Zellen) in Hinblick auf immunmodulatorische Strategien zu untersuchen.
    Nachdem gezeigt wurde, dass sowohl CD4+ als auch CD8+ T-Zellen entscheidend zur Heilung nach L. major-Infektionen beitragen, untersuchten wir die Wirksamkeit einer bevorzugt durch CD8+ T-Zell-Priming induzierenden Vakzinierungsstrategie (unter Verwendung von TAT-LACK Proteinen). Im Zytoplasma von DC wird dieses Fusionsprotein über den MHC Klasse II- und Klasse I-Weg prozessiert. Im Vergleich zu einem Kontrollprotein konnte mittels dieser Strategie ein verbesserter Vakzinierungseffekt beobachtet werden. In nachfolgenden Untersuchungen konzentrierten wir uns auf die Vorgänge während der Antigenprozessierung in infizierten DC. Aktuell beschäftigen wir uns mit der Identifikation von Antigenen/Epitopen, denen eine relevante Rolle bei L. major-Infektionen zufallen könnte. Zielsetzung dabei ist, geeignete Tools zu entwickeln, die eine detaillierte Untersuchung der T-Zellentwicklung, Antigenprozessierung in DC und verbesserte Vakzinierungsstrategien ermöglichen.
    Zu diesem Zweck haben wir die Komplexität von Leishmania-Lysat mittels subzellulärer Zentrifugation und chromatographischer Methoden heruntergebrochen. Erhaltene Fraktionen werden derzeit in vitro und in vivo auf ihre Immunreaktivität-induzierenden Eigenschaften getestet. Abundante und/oder Leishmania-spezifische Antigene aus reaktiven Fraktionen, die als potentielle Quellen für immunogene T-Zellepitope fungieren, sollen dann mittels markierungsfreier Massenspektroskopie identifiziert werden.
    Des Weiteren wollen wir L. major-spezifische Epitope identifizieren. Mit Hilfe des SYFPEITHI-Algorithmus sind Peptide vorhergesagt worden, die gegenüber MHC Klasse I-Molekülen immunreaktiv sind. Diese wurden in Hinblick auf ihr Potential, geprimte T-Zellen in vitro zu aktivieren, untersucht. Um in vivo Peptide mit schützendem Effekt zu identifizieren, wurden Immunisierungsversuche durchgeführt, die die Entwicklung einer Vakzine gegen diesen humanpathogenen Parasiten fördern.

    Publikationen:
  1. Brosch S, Tenzer S, Schild H, von Stebut E: Priming of Leishmania-reactive CD8+ T cells in vivo does not require LMP7-containing immunoproteasomes. J. Invest. Dermatol., 2010; 132: 1302-5.
  2. Kronenberg K, Butsch F, Brosch S, Tada Y, Shibagaki N, Udey MC, von Stebut E: Vaccination with TAT-antigen fusion protein induces protective, CD8+ T cell-mediated immunity against Leishmania major. J. Invest. Dermatol., 2010; 130: 2602-10.
  3. Belkaid Y, von Stebut E, Mendez S, Lira R, Caler E, Bertholet S, Udey MC, Sacks D: CD8+ T cells are required for primary immunity in C57BL/6 mice following low-dose, intradermal challenge with Leishmania major. J. Immunol., 2002; 168: 3992-4000.

 

 

  • die Rolle der Mastzellen (MC) in der kutanen Leishmaniasis zu verstehen und die Interaktion von MC mit dendritischen Zellen und T-Zellen zu analysieren.
    MC sind u.a. in der Haut lokalisiert und tragen zur Kontrolle parasitärer Hautinfektionen mit L. major bei. Um den Einfluss von MC auf die Abwehr gegen L. major zu analysieren und um ihre Funktion auch in vivo untersuchen zu können, benutzen wir das KitW-sh/KitW-sh-Mausmodell, bei dem die Mäuse eine starke Defizienz von MC in den entsprechenden Geweben aufweisen, so auch in der Haut. Die MC-Defizienz führt zu einer deutlichen Verschlechterung der Erkrankung. In Zukunft wollen wir diese Experimente auch mit Mcpt5Cre x iDTR-Mäusen für die selektive Depletion der MC fortführen.

    Publikationen:
  1. Dudeck A, Suender CA, von Stebut E*, Maurer M*: Mast cells promote Th1 response by modulating dendritic cell maturation and function. Eur. J. Immunol., 2011; 41:1883-93. * joint senior-authors
  2. Maurer M, Lopez Kostka S, Siebenhaar F, Moelle K, Metz M, Knop J, von Stebut E. Skin mast cells control T cell-dependent host defense in Leishmania major infections. FASEB J., 2006; 20: 2460-7.
  3. von Stebut E, Metz M, Milon G, Knop J, Maurer M: Early macrophage influx to sites of cutaneous granuloma formation is dependent on MIP-1α/β released from neutrophils recruited by mast cell-derived TNF α. Blood, 2003; 101: 210-5. 

 

 

    • ein humanisiertes Mausmodell als präklinisches Testsystem der humanen kutanen Leishmaniasis und der Psoriasis zu entwickeln, dass eine in vivo-Analyse dieser Erkrankungen unter experimentellen Bedingungen ermöglicht.
      Eines unserer Hauptziele ist es (einige) unserer Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen, um bestehende Therapien zu verbessern und Vakzine entwickeln zu können.
      Deshalb haben wir, in Kooperation mit weiteren Arbeitsgruppen, die Immunantwort humaner DC nach in vitro-L. major-Infektion analysiert. Weiterhin zeigte die Charakterisierung von T-Zell-Antworten in humaner Haut von Patienten mit kutaner Leishmaniasis ein überwiegend Th1/Tc1-dominierstes zelluläres Infiltrat. In Kollaboration mit Blaise Dondji (Ellensburgh, USA & Kamerun) und Marcus Maurer (Charité Berlin) untersuchten wir Leishmania/HIV Koinfektionen endemischer Gebiete. Ein aktuelles Projekt hat das Ziel die läsionale Entzündung von Post-Kala-Azar-dermaler Leishmaniasis und Alte-Welt-kutaner Leishmaniasis zu charakterisieren und zu vergleichen (Kollaboration mit Mitali Chatterjee, Kalkutta, Indien).
      Letztlich arbeiten wir darauf hin, ein humanisiertes Mausmodell zu entwickeln, das es ermöglicht, gewonnene Erkenntnisse aus der murinen kutanen Leishmaniasis auf die humane Erkrankung zu übertragen. Dazu verwenden wir humanen Zelltransfer und Xenotransplantation von Spenderhaut auf immundefiziente Mäuse, um inflammatorische Prozesse in humaner Haut und damit die humane Erkrankung besser zu verstehen.

      Publikationen:
  1. Ngouateu OB, Weller K, Bröhl K, Kamtchouing P, Same-Ekobo A, Dondji B, Maurer M, von Stebut E. Impaired T-cell-dependent protection against Leishmania major infection in HIV-positive patients is associated with worsened disease outcome. Exp. Dermatol., 2015; 24: 302-4.
  2. Mukherjee S, Mukhopadhyay D, Braun C, Barbhuiya JN, Das NK, Chatterjee U, von Stebut E*, Chatterjee M*. Decreased presence of Langerhans cells is a critical determinant for Indian Post kala-azar dermal leishmaniasis. Exp. Dermatol., 2015; 24: 232-4. *joint senior authors
  3. Butsch F, Faulde M, Debus A, Bogdan C, von Stebut E. Two cases of successful treatment of multilesional cutaneous leishmaniasis with liposomal amphotericin B. J. Dtsch. Dermatol. Ges., 2013; 11: 83-5.
  4. Geiger B, Wenzel J, Hantschke M, Haase I, Ständer S, von Stebut E: Resolving lesions in human cutaneous leishmaniasis predominantly harbour CXCR3-positive Th1/Tc1 cells. Brit. J. Dermatol., 2010; 162: 870-4.
  5. Zahn S, Kirschsiefen P, Steinbrink K, Jonuleit H, von Stebut E: Human primary dendritic cell subsets differ in their IL-12 release in response to Leishmania major infection. Exp. Dermatol., 2010; 19: 924-6.
  6. Ngouateu OB, Kollo P, Ravel C, Derreure J, Kamtchouing P, Same-Ekobo A, von Stebut E*, Maurer M*, Dondji B*. Clinical features and epidemiology of cutaneous leishmaniasis and Leishmania major/HIV co-infection in Cameroon: Results of a large cross-sectional study. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 2012; 106: 137-42. * joint senior-authors
  7. Becker D, Langer E, Seemann M, Seemann G, Fell I, Saloga J, Grabbe S, von Stebut E. Clinical efficacy of blue light full body irradiation as treatment option for severe atopic dermatitis. PLoS One, 2011; 6: e20566. Epub 2011 Jun 8.
  8. Hemmerling J, Wegner-Kops J, von Stebut E, Wolff D, Wagner EM, Hartwig UF, André MC, Theobald M, Schopf RE, Herr W, Meyer RG. Human epidermal langerhans cells replenish skin xenografts and are depleted by alloreactive T cells in vivo. J. Immunol., 2011; 187: 1142-9.
  9. Wenzel J, Lucas S, Zahn S, Mikus S, Metze D, Ständer S, von Stebut E, Hillen U, Bieber T, Tüting T. CXCR3 <-> ligand mediated skin inflammation in cutaneous lichenoid graft versus host disease. J. Am. Acad. Dermatol., 2008; 58: 437-42.


  • die Induktion und Regulation T-Zell-abhängiger inflammatorischer Erkrankungen (Psoriasis, atopische Dermatitis, GVHD) in Maus und Mensch zu untersuchen.

    Publikationen:
  1. Karbach S, Croxford AL, Oelze M, Schüler R, Minwegen D, Wegner J, Koukes L, Yogev N, Nikolaev A, Reißig S, Ullmann A, Knorr M, Waldner M, Neurath MF, Li H, Wu Z, Brochhausen C, Scheller J, Rose-John S, Piotrowski C, Bechmann I, Radsak M, Wild P, Daiber A, von Stebut E, Wenzel P, Waisman A, Münzel T. Interleukin 17 drives vascular inflammation, endothelial dysfunction, and arterial hypertension in psoriasis-like skin disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2014; 34: 2658-68.
  2. Croxford AL, Karbach S, Kurschus FC, Wörtge S, Nikolaev A, Yogev N, Klebow S, Schüler R, Reissig S, Piotrowski C, Brylla E, Bechmann I, Scheller J, Rose-John S, Wunderlich FT, Münzel T*, von Stebut E*, Waisman A*. IL-6 regulates neutrophil microabscess formation in IL-17A-driven psoriasiform lesions. J. Invest. Dermatol., 2014; 134: 728-35. *joint senior authors
  3. Fischer MR, Abel M, Lopez Kostka S, Rudolph B, Becker D, von Stebut E. Blue light irradiation suppresses dendritic cells activation in vitro. Exp. Dermatol., 2013; 22: 558-60.
  4. El Malki K, Karbach SH, Huppert J, Zayoud M, Reissig S, Schüler R, Nikolaev A, Karram K, Münzel T, Kuhlmann CR, Luhmann HJ, von Stebut E, Wörtge S, Kurschus FC, Waisman A. An alternative pathway of imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in the absence of interleukin-17 receptor a signaling. J. Invest. Dermatol., 2013; 133: 441-51.
  5. Hemmerling J, Wegner-Kops J, von Stebut E, Wolff D, Wagner EM, Hartwig UF, André MC, Theobald M, Schopf RE, Herr W, Meyer RG. Human epidermal Langerhans cells replenish skin xenografts and are depleted by alloreactive T cells in vivo. J. Immunol., 2011; 187: 1142-9.





Kontakt

Dr. rer. nat. Dietze-Schwonberg
Dr. rer. nat. Kirsten Dietze-Schwonberg
Funktionen: Postdoc


Forschungsschwerpunkte:

-In silico Peptidvorhersage und -Testung
-Mastzellen in der Leishmaniasis

+49 6131 17 8133 (Labor)
-5469 (Büro)
kirsten.schwonberg@unimedizin-mainz.de

Göller
Lisa Göller
Funktionen: Medizindoktorandin

+49 6131 17 2947 (Labor)

Hartmann
Dennis Hartmann
Funktionen: Masterstudent

+49 6131 17 8133 (Labor)

Kraus
Wolfgang Kraus
Funktionen: Medizindoktorand

+49 6131 17-4523 (Labor)

Lopez Kostka
Susanna Lopez Kostka
Funktionen: Technische Assistentin

+49 6131 17 2947
susanna.lopez@unimedizin-mainz.de

Lorenz
Beate Lorenz
Funktionen: Technische Assistentin

+49 6131 17 8133
beate.lorenz@unimedizin-mainz.de

Dr. rer. nat. Schermann
Dr. rer. nat. Anja Schermann
Funktionen: Postdoc


Forschungsschwerpunkte:

- Immundominante Proteine in SLA
- Komplementfaktoren in der Leishmaniasis

+49 6131 17 2947 (Labor)
-5469 (Büro)
anja.schermann@unimedizin-mainz.de

M. Sc. Twelkmeyer
M. Sc. Trix Twelkmeyer
Funktionen: Doktorandin


Forschungsschwerpunkte:

- Phagolysosomen in der Leishmaniasis

+49 6131 17 4523 (Labor)
-5469 (Büro)
trix.twelkmeyer@unimedizin-mainz.de

Dr. med. Wegner-Kops
Dr. med. Joanna Wegner-Kops
Funktionen: Fachärztin


Forschungsschwerpunkte:

- Humanisierte Mäuse
- Psoriasis

+49 6131 17 4523 (Labor)
-5469 (Büro)
joanna.wegner-kops@unimedizin-mainz.de