Molekulare Tumorbiologie

Beispielhafte Projekte

1. Analyse der Tumorvaskularisation nach Radiatio und antiangiogener Therapie

Wir untersuchten im Mausxenotransplantatmodell die Vascularisierung und Perfusion von SCC unter Radiatio. Hierzu wurde den Tieren unter die Haut ein Tumor implantiert und die Gefäßdichte und Durchblutung mittels immunohistochemischer Anfärbung und funktioneller Bildgebung (Ultraschall und MRT) untersucht. Wir konnten so die Freisetzung von VEGF nach Radiatio sowie die nachfolgende Stabilisierung des Gefäßnetzes nachweisen. 

Die Neutralisation des freigesetzten VEGF mittels gegen VEGF gerichtete Antikörper führte zur kompensatorischen Freisetzung von bFGF (basic fibroblast growth factor) und erhöhter Proliferation der Tumorzellen.

Diese Daten zeigen, dass die Strahlentherapie, ebenso wie antiangiogene Therapiekonzepte, teils unerwünschte, möglicherweise dem Therapieerfolg entgegen stehende, Folgen haben kann.

2. Analyse nach radioaktiver Bestrahlung aktivierter Resistenzwege

Welche Signalwege werden in der bestrahlten Tumorzelle aktiviert? Ist dies relevant für den Therapieerfolg? – Um diese Fragen zu beantworten, führten wir array-Analysen durch und fanden, dass bei SCC insbesondere der erk-Signalweg nach Radiatio aktiviert wird:

Die Hemmung dieses Signalweges (mit der Substanz UO126) führte zu reduziertem Überleben der bestrahlten Tumorzellen (= verbessertem therapeutischen Erfolg). Um 90% der Zellen abzutöten, ist eine um ca. 50% reduzierte Strahlendosis ausreichend.

In weiteren Experimenten konnten wir zeigen, dass neben dem Erk-Signalweg auch der Akt-Signalweg (Head Neck. 2012; PubMed PMID: 22302684.) eine Rolle für die Strahlenresistenz spielt. Weiterhin fanden wir deutliche Hinweise auf einen sich selbst verstärkenden Kreislauf beginnend mit der Aktivierung des MAPK-Signalweges, welche in die Freisetzung von VEGF mündet, was wiederum zur autokrinen Stimulation des VEGF-Rezeptors und nachfolgender erneuter Aktivierung des MAPK-Weges führt. Weiterhin untersuchen wir die Tyrosinkinaseinhbibitoren Sorafinib und Sunitinib auf ihr Potential als Radiosensetizer und identifizierten mittels 2D-Geleelektrophorese und Massenspektrometrie weitere durch Bestrahlung modifizierte Proteine und Mechanismen.

3. Mechanismen der Zn-Toxizität

Zink ist ein lebensnotwendiges Spurenelement kann aber auch toxische Reaktionen hervorrufen (bekannt als „Schweisserfieber“). Wir wollten daher wissen, wie Zinktoxizität entsteht und ob man ggf. diese gezielt gegen Tumorzellen richten kann. Wir konnten lernen, dass ZnO- Nanopartikel in die Zellen aufgenommen werden, aber auch außerhalb zerfallen und als Ionen in die Zelle gelangen. Dort scheinen sie die Mitochondrien zu schädigen, was zur Freisetzung von ROS (Sauerstoffradikalen) führt. Diese schädigen dann die DNA und andere Zellbestandteile. Alles zusammen führt bei entsprechender Dosis zur Apoptose. Wir konnten außerdem zeigen, dass gesunde Zellen weniger sensitive als Tumorzellen auf Zn reagieren. Diese Daten machen Hoffnung, dass ZnO-Nanopartikel sich für die Tumortherapie einsetzen lassen.