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I. Medizinische Klinik und Poliklinik

Visual Universitätsmedizin Mainz

Verstärkung des Immunsystems gegen Tumore mittels Checkpoint- Inhibierung und innovativer Kombinationen

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Der wissenschaftliche Schwerpunkt ist die Analyse der Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren. Immunologische Checkpoints, wie CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4), PD-1 (programmed cell death protein 1) und dessen Liganden PD-L1 fungieren auf der Oberfläche von Immunzellen sowie Tumorzellen. In beiden Zelltypen ist die Expression von PD-L1 durch IFNγ induzierbar.

CTLA-4, PD-L1 und PD-1 auf der Oberfläche von Tumorzellen spielt eine entscheidende Rolle bei der Abschottung der Tumore gegen NK-Zell und CTL induzierte Lyse. CTLA-4 und PD-1 auf der Oberfläche von Tregs verhindern die Aktivierung von T-Helfer- und zytotoxischen T-Zellen (CTL).

Mit Hilfe des humanen gastrointestinalen ex-vivo Tumormodels untersuchen wir, wie die Blockade von CTLA-4 und PD-1 die Antitumor-Antwort des Immunsystems verstärkt und effektiv mit Zytostatika oder gezielten Therapien (sogenannte targeted therapies) kombiniert werden kann. Dabei liegt der momentane Fokus auf der Untersuchung der zytotoxischen Aktivität von NK-Zellen. Der Nachweis der Zytotoxizität findet einerseits anhand der Expression von Aktivierungsmarkern und Zytokinfreisetzung und andererseits anhand des Nachweises der Tumorzelllyse statt.

Ein zweiter Schwerpunkt ist die Analyse von onkolytischen Viren. Onkolytische Viren haben die Fähigkeit, Tumore auf zwei Arten zu bekämpfen, indem sie Tumorzellen lysieren und gleichzeitig das Immunsystem aktivieren. Im Rahmen unserer Forschungsprojekte analysieren wir den onkolytischen Parvovirus H-1 (H-1PV) in Kombination mit den Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab in unserem humanen gastrointestinalen ex-vivo Tumormodel. Der Fokus liegt hierbei auf der Aktivierung von NK-Zellen und CTL, sowie auf einer Verstärkung der Tumorantigenpräsentation. Antigen präsentierende Zellen wie Dendritische Zellen (DC) spielen für die Präsentation von Tumorantigene eine entscheidende Rolle. Wir untersuchen einerseits die durch Tumorzellen und deren Behandlung induzierte Differenzierung in MDSCs oder DCs. In einem anschließenden Schritt wird die Ausreifung der DCs analysiert, um eine Vorhersage über die mögliche T-Zellaktivierung treffen zu können.

 

 

Translationales Forschungslabor AG Möhler

Adresse

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
AG Dr. Möhler, Geb. 208/911
Langenbeckstrasse 1
55101 Mainz

Tel.: 06131 17-2918, oder 17-4278
Fax: 06131 17-5687
E-Mail:  katrin.goepfert@unimedizin-mainz.de

Arbeitsbereiche

Verstärkung des Immunsystems gegen humane Tumoren

Tumore haben verschiedene Möglichkeiten, der humanen Immunantwort zu entgehen. Eine dieser Möglichkeiten ist die Induktion eines immunsuppressiven Milieus in der Tumorumgebung durch Unterstützung der Differenzierung und die sich daraus ergebende Anreicherung von regulatorischen T- Zellen (Treg) und myeloide Suppressorzellen (MDSC).

Ein erster Schwerpunkt ist die Analyse der Wirkung von Checkpoint-inhibitoren. Die Expression von CTLA-4 (zytotoxisches T- Lymphozyten assoziiertes Antigen-4) und PD-L1 (programmed death receptor- ligand 1) auf der Oberfläche von Tumorzellen spielt eine entscheidende Rolle im Milieus der Tumorumgebung. Im Gegensatz zu CTLA-4, ist die PD-L1 Expression durch IFNγ induzierbar. CTLA-4 und der PD-L1 Rezeptor PD-1 sind auf der Oberfläche von Tregs detektierbar, während MDSCs CTLA-4 und PD-L1 exprimieren. Mit Hilfe eines humanen ex-vivo Melanommodels untersuchen wir, wie die Blockade von CTLA-4 und PD-1 die Antitumor-Antwort des Immunsystems verstärkt und effektiv mit anderen Zytostatika oder gezielten Therapien kombiniert werxden kann.

Ein zweiter Schwerpunkt ist die Austestung der DKK-1 Neutralisierung mittels Antikörper. DKK-1 korreliert mit einer schlechten Prognose in verschiedenen Tumorentitäten und induziert ein immun-suppressives Milieu in der Tumorumgebung. Nach derzeitigen Wissensstand geschieht dies hauptsächlich über die Förderung der MDSC Entstehung.

Der dritte Themenbereich beschäftigt sich mit der Analyse von onkolytischen Viren. Onkolytische Viren haben die Fähigkeit, Tumore auf zwei Arten zu bekämpfen, indem sie Tumorzellen lysieren und gleichzeitig das Immunsystem aktivieren. Im Rahmen unserer Forschungsprojekte analysieren wir die onkolytischen Viren H-1PV und T-VEC auf ihre Wirkung im Immunsystem.

 

 

Mitarbeiter

Göpfert
Katrin Göpfert (Dipl.-Biol.)

Lebenslauf (Dipl.-Biol. Katrin Göpfert)

2000

Schulabschluss: Abitur

2000 - 2008

Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main

 

Studium: Diplom Biologie (HF: Zellbiologie NF: Genetik und Virologie)

 

Diplomarbeitsthema: „Untersuchung des Einflusses der Chemoresistenzentwicklung auf die Empfindlichkeit gegenüber extrinsischer Apoptose“

 

Abschluss: Diplom-Biologin

2009-

Johannes Gutenberg-Universität, Mainz

 

Universitätsmedizin, I. Medizinische Klinik

 

wissenschaftlicher Mitarbeiter

Laufende Projekte

 

Experimentell:

  • Wirkung der Checkpoint Inhibitoren Tremelimumab, Ipilimumab und Nivolumab und die Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab auf:

    • die CTL- Antwort, ausgelöst durch Tumor-assoziierte Antigene im Melanommodell
    • die Überwindung der inhibierenden Wirkung von regulatorischen Zellen        (Tregs, MDSCs)

  • Wirkung des DKK-1 neutralisierenden Antikörper DKN-01

    • auf die Tumorzell- induzierte Hemmung der DC- Maturierung
    • metastasierende Potential
    • CTL Antwort
    • regulatorische Zellen (MDSC und Tregs)

  • Wirkung der onkolytischen Viren H-1PV und T-VEC

    • DC- Maturierung und Tumorantigen Präsentation
    • CTL Antwort
    • regulatorische Zellen (MDSC und Tregs)

 

 

Aktuelle Doktoranden (cand. med.)

Dominik Vogler

 

 

Absolvierte Doktoranden

Bernd Heinrich

Publikationen

Immunogenicity of oncolytic vaccinia viruses JX-GFP and TG6002 in a human melanoma in vitro model: studying immunogenic cell death, dendritic cell maturation and interaction with cytotoxic T lymphocytes; Heinrich B, Klein J, Delic M, Goepfert K, Engel V, Geberzahn L, Lusky M, Erbs P, Preville X, Moehler M; Onco Targets Ther. 2017 May 2;10:2389-2401; doi: 10.2147/OTT.S126320

Immunotherapy in gastrointestinal cancer: Recent results, current studies and future perspectives; Moehler M, Delic M, Goepfert K, Aust D, Grabsch HI, Halama N, Heinrich B, Julie C, Lordick F, Lutz MP, Mauer M, Alsina Maqueda M, Schild H, Schimanski CC, Wagner AD, Roth A, Ducreux M.; Eur J Cancer. 2016 May;59:160-70; doi: 10.1016/j.ejca.2016.02.020

Oncolytic virotherapy as emerging immunotherapeutic modality: potential of parvovirus h-1; Moehler M, Goepfert K, Heinrich B, Breitbach CJ, Delic M, Galle PR, Rommelaere J.; Front Oncol. 2014 May 1;4:92; doi: 10.3389/fonc.2014.00092

Influence of the oncolytic parvovirus H-1, CTLA-4 antibody tremelimumab and cytostatic drugs on the human immune system in a human in vitro model of colorectal cancer cells; Goepfert K, Heinrich B, Delic M, Galle PR, Moehler M.; Onco Targets Ther. 2013 Aug 20;6:1119-27. doi: 10.2147/OTT.S49371