TRP X6 Systembiologie für die gezielte Suche nach Antikoagulanzien

Förderzeitraum: 01.09.2015 – 31.08.2020

Projektskizze

Die klinische Anwendung von direkten, Vitamin K-unabhängigen oralen Gerinnungshemmern (non-vitamin K-dependent anticoagulants, NOACs), die gezielt auf Thrombin und Gerinnungsfaktor Xa wirken, erhöht die Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit verstärkter Gerinnungsneigung. Die Entwicklung von zusätzlichen Arzneimitteln, die auf FXIa und FVIIa wirken, könnte zusätzliche Therapiemöglichkeiten eröffnen. Anders als für die Standardtherapie mit Vitamin K-Antagonisten, die global auf die Synthese von pro- und antikoagulatorischen Gerinnungsfaktoren wirken, ist derzeit nicht bekannt, wie diese Arzneimittel (NOACs) die zellulären Funktionen der Hämostase beeinflussen. Erste experimentelle Befunde deuten darauf hin, dass NOACs, die auf FXa wirken, besonders effektiv proinflammatorische Prozesse hemmen. Daten unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass Zellen des angeborenen Immunsystems spezifisch die initialen Faktoren der Gerinnungskaskade (Faktor VII und X) synthetisieren können und so selbstständig und unabhängig die Gerinnungskaskade in Gang setzen können. In diesem Projekt wollen wir die Veränderungen der Immunzellen und der Mikroumgebung untersuchen, die durch den selektiven Verlust von NOAC-Zielproteasen im Vergleich zu der globalen Hemmung von allen ã-carboxylierten Gerinnungsfaktoren durch die Therapie mit Vitamin K Antagonisten entstehen. Dazu untersuchen wir genetisch veränderte Mäuse mit einem zellspezifischen Verlust von FVII, FX oder der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex Untereinheit 1 (Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1, VKORC1) – die Zielstruktur von Vitamin K Antagonisten - in myelomonozytären Zellen. Wir werden genomweite Transkriptomanalysen mit neu entwickelten bioinformatischen Berechnungsmethoden kombinieren, um die Auswirkung von ektopisch synthetisierten Gerinnungsproteasen zu verstehen. Dabei werden wir die Veränderungen von Makrophagen unter Normalbedingungen und nach Entzündung zu verschiedenen Zeitpunkten untersuchen. Inzwischen zeigt sich, dass NOACs Vorteile gegenüber Vitamin K Antagonisten im Mausmodell für Atherosklerose haben. Die Identifizierung von zentralen Zielstrukturen der Wirkstoffe erlaubt die Untersuchung der Effekte von antithrombotischen Dosen von Vitamin K Antagonisten und gerichteten Gerinnungshemmern auf die zellulären Funktionen der Hämostase. Dieses Projekt eignet sich für die Zusammenarbeit mit den bestehenden Plattformen des CTH und fördert die Entwicklung von statistischen bioinformatischen Verfahren und der Infrastruktur am CTH. In Zusammenarbeit mit dem IMBEI können wir Verfahren zur Modellierung /Simulation von biologischen Prozessen etablieren, die auch von anderen epidemiologischen und klinischen Programmen eingesetzt und genutzt werden können.

Projektleitung