Antiphospholipid-Syndrom
Für das Antiphospholipid-Syndrom gibt es eine enggefasste, wissenschaftliche Definition (englischer Orginaltext, deutsche Übersetzung). Das Antiphospholipid-Syndrom wird entsprechend dem allgemeinen Konsensus definiert als ein mit wiederkehrenden arteriellen oder venösen thrombotischen Ereignissen und Aborten . Der Antikörpernachweis über einen ELISA oder über LA muss auch bei Wiederholungsmessungen positiv sein.
Für die klinische Arbeit ist die Kenntnis der möglichen Krankheitsbilder, die mit Phospholipid-Antikörper (PLP-AK) assoziiert sind, von entscheidender Bedeutung. Die richtige Beurteilung der Befunde und die sich daraus ableitenden therapeutischen Konsequenzen erfordern ein Verständnis der analytischen Verfahren und der Pathomechanismen, die dem Antiphospholipid-Syndrom zu Grunde liegen.
Praktisch alle Fälle einer vaskulären Verschlusskrankheit beim Antiphospholipid-Syndrom sind unabhängig vom Typ, der Größe und der Lokalisation des Gefäßes thrombotischer Natur und beruhen nicht auf einer Vaskulitis. Daher ist es wichtig, dass besonders bei folgenden klinischen Erscheinungen nach einem Antiphospholipid-Syndrom gesucht wird:
Venöse Thrombosen bei ungewöhnlicher Lokalisation (axillär, renal, portal, in der Vena cava inferior und in den Venen der Retina).
Rezidivierende Thrombosen an jedem Ort ohne erkennbare prädisponierende Faktoren, insbesondere bei jungen Patienten.
Schlaganfall, Myokardinfarkt, peripheres Gangrän oder eine Ischämie viszeraler Organe (bei Fehlen von Risikofaktoren für eine Atherosklerose, insbesondere bei jungen Patienten).
Rezidivierende Aborte.
Im Einzelnen gibt es viele Erkrankungen, die mit einem Antiphospholipid-Syndrom einhergehen können. Sie sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Phospholipid-Antikörper (PLP-AK) assoziierte Krankheiten | |
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Sekundäres Antiphospholipid-Syndrom bei
| Antikörper-Häufigkeit:
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Primäres Antiphospholipid-Syndrom (ohne erkennbare autoimmune Grunderkrankung)
| Retrospektive Studien haben gezeigt, dass 31 % der Patienten mit PLP-AK venöse Thrombosen haben. Patienten mit Lupus Antikoagulant bei SLE haben in 42 % Thrombosen, während Patienten mit PLP-AK bei Infektionen oder nach Arzneimitteln nur in 5 % Thrombosen aufweisen. 30-50 % der Patienten mit venösen Thrombosen erleiden mit hoher Rate (20-50 % / Jahr) Rezidive unter Therapie mit einer INR von 2,0-3,0. Die Therapie erfordert höhere INR-Werte (2,5-3,5) oder chronisch subkutan Heparin. |
Akute selbst-limitierende oder chronische Infekte
| Die PLP-AK bei Infektionen sind alloimmunogener Art. Sie führen wahrscheinlich nicht zu Thrombosen. Bei HIV-Infektion findet man bis zu 30 % PLP-AK. Auch bei gesunden Blutspendern findet man sie bis zu 8 %, jedoch nur mit geringem Titer. |
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
| Arzneimittel-induzierte PLP-AK sind alloimmunogener Art und führen per se wahrscheinlich nicht zu Thrombosen. In 50 % der Fälle lassen sich bei sorgfältiger Untersuchung bekannte Risiken für Thrombosen nachweisen, die wohl zusätzlich notwendig sind. |
Neurologische Erkrankungen
| Bei einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen finden sich PLP-AK. Einige Patienten sind mit ihren großen Gefäßen betroffen, viele mit kleinen Gefäßen. Das Eintrittsalter liegt bei Patienten mit PLP-AK rund 10-20 Jahre vor der üblichen altersabhängigen Manifestation und die Rezidivrate ist mit 6-30 % / Jahr ebenso wie die Mortalität (10 % / Jahr) sehr hoch. (Patienten mit Sneddon-Syndrom können auch Ulzerationen der Haut und Thrombozytopenie zeigen.) PLP-AK finden sich bei Migräne zu 50 %. |
Thrombozytopenie (als primäres Antiphospholipid-Syndrom)
| Thrombozytopenie (als sekundäres Antiphospholipid-Syndrom bei SLE)
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Kardiale Erkrankungen
| Die Klappen bei SLE zeigen in 26 % Anomalien und Dysfunktion in 5 %
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Augenerkrankungen
| Die Ursache der rezidivierenden Gesichtsfeldausfälle ist eine durch |
Schangerschaftskomplikationen
| Bei Patientinnen mit SLE treten Aborte in 38 % auf. Frauen mit rezidivierenden Aborten (> 3) haben in 30 % PLP-AK. Mit jedem Abort nimmt die Wahrscheinlichkeit, PLP-AK zu entwickeln um 10 % zu. Die PLP-AK werden auch ohne erkennbare Autoimmunerkrankung als primäres Antiphospholipid-Syndrom gefunden. Sie sind meist vom Typ IgM und gegen Phosphatidyl-Serin oder -Etanolamin gerichtet. Die Hauptursache für Aborte liegt jedoch im Fehlen von sogenannten blockierenden Antikörpern, die gegen paternale Leukozyten gerichtet sind. |
Katastrophales Antiphospholipid-Syndrom
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Haut
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Blutungen
| Lupus Antikoagulant, das als nicht-neutralisierende Antikörper gegen Prothrombin vorliegt, erhöht dessen Clearance. Außerdem stören hohe AK-Titer das Bestimmungsverfahren (cave: falsch niedrige Ergebnisse). Aktivierte Thrombozyten reagieren mit speziellen PLP-AK und führen so zur Thrombozytopenie. |
Verschiedene Erkrankungen
| Die Nebenniereninsuffizienz entsteht über mikrovaskuläre Thrombosen |
Genetische Disposition (Assoziation zu Leukozytenantigenen)
| Verwandte von Individuen mit Antiphospholipid-Syndrom zeigen vermehrt (33 %) PLP-AK. |
Phospholipidantikörper (PLP-AK) sind eine sehr heterogene Gruppe von Antikörpern (Typ: IgG, IgM und IgA). Sie richten sich gegen Proteine, die in eine Phospholipidmatrix eingebettet sind. Für den Nachweis von PLP-AK, gibt es zwei große Gruppen von analytischen Verfahren:
Gerinnungsteste aus Citratplasma, die das Lupus Antikoagulant (LA) nachweisen, und
Festphasen-Immunoassay (ELISA), die PLP-AK im Serum erfassen.
Die Ergebnisse beider Gruppen überschneiden und ergänzen sich. Innerhalb jeder Gruppe gibt es wiederum mehrere Testverfahren und Testmodifikationen, die sich in ihrer Spezifität und Sensivität unterscheiden. Die Gerinnungsteste beruhen alle auf der blockierenden Wirkung, die die Antikörper auf phospholipid-abhängige Gerinnungsteste ausüben. Sie sind darüber hinaus auch prinzipiell abhängig von einem Mangel an Gerinnungsfaktoren oder dem Vorliegen von Progressiv-Inhibitoren (erworbene Inhibitoren gegen einzelne Gerinnungsfaktoren z.B. gegen Faktor VIII).
Paradoxerweise entspricht die Hemmung eines LA-empfindlichen Gerinnungstestes in aller Regel in vivo nicht einem höheren Blutungsrisiko, sondern der Neigung vermehrt Thromben zu bilden. Der Name Lupus Antikoagulant erklärt sich historisch aus der in vitro beobachteten Verlängerung der Gerinnungszeiten im Testsystem.
Erste Hinweise in der Routine auf ein mögliches Vorliegen von Lupus Antikoagulant (LA) stammen häufig von der Bestimmung der APTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit). Die üblichen Reagenzien haben eine Sensitivität für PLP-Antikörper von nur etwa 30 %. Die Sensitivität kann durch die Wahl spezieller Lupus-empfindlicher Reagenzien (wie z.B. Actin FSL® von Dade Behring) gesteigert werden. Hierbei ist die Menge und die Art der Phospholipid-Komponente von entscheidender Bedeutung.
Die Kaolin Clotting Time ist die sensitivste APTT auf LA, weil hier im Testansatz nur geringe Mengen von Phospholipiden, die aus der Probe stammen, vorhanden sind - das Reagenz enthält keine Phospholipide. Die Kaolin Clotting Time ist schlecht standardisierbar und ihre Ergebnisse hängen sehr stark von der Präanalytik ab.
Bei der APTT (und ihrer Variante, der Kaolin Clotting Time) muss die gesamte Gerinnungskaskade über die Kontaktaktivierung, den Faktor X-aktivierenden Komplex und den Prothrombin-aktivierenden Komplex durchlaufen werden. Hierbei stört ein Faktoren-Mangel. Wesentlich weniger faktoren-empfindlich ist die sogenannte Dilute Russell Viper Venom Time (dRVVT). Bei ihr wird ein verdünntes Schlangenserum eingesetzt, das den Faktor X aktiviert und das nur sehr geringe Mengen Phospholipide enthält, die zusammen mit Faktor Va für den Prothrombin-Kinase-Komplex benötigt werden. Der dRVVT-Test ist etwas weniger sensitiv als die Kaolin Clotting Time, aber besser standardisierbar und sensitiver als die APTT.
Prinzipiell lässt sich auch die Thromboplastinzeit mit verdünntem Thromboplastinreagenz zur Testung auf LA nutzen. Besonders empfindlich sind Reagenzien mit einer hohen ISI (ca. 1,0) die mit rekombinantem, humanem Tissue Factor und einer Mischung von synthetischen Phospholipiden arbeiten wie z.B. Innovin® von Dade Behring.
. Für den LA-Nachweis und den Nachweis eines Lupus-Kofaktors sind prinzipiell drei Schritte notwendig:
Nachweis, dass die Gerinnungszeit mit einem phospholipid-abhängigen Gerinnungstest verlängert ist (sensitiver Suchtest).
Bestätigung , dass sich durch Phospholipid-Zusatz der Inhibitor-Effekt aufheben lässt (Neutralisationstest).
Nachweis durch Mischungsteste, dass als Ursache für die Verlängerung weder ein Faktormangel noch ein Progressiv-Inhibitor (= neutralisierender Antikörper, der sich gegen einen einzelnen Gerinnungsfaktor richtet) vorliegt (Plasmatausch-Versuch).
Die Auswahl des dabei verwendeten Testes richtet sich nach dem analytischen Problem (z.B. sicherer Ausschluss der Interferenz durch einen Faktormangel) und den Erfahrungen des Labors. Wir verwenden als phospholipid-abhängige Teste dRVVT, Actin FS und verdünntes Innovin. Die Teste für die oben genannten drei Schritte können je nach Fragestellung nach unterschiedlich langer Vorinkubation (0, 30, 60, 120 min) durchgeführt z.B. um einen bzw. einen erkennen zu können.
Zweckmäßigerweise führt man zur weiteren Diagnostik zunächst einen Neutralisationstest durch, wenn unklar ist, worauf die verlängerte Gerinnungszeit beruht. Ist er negativ, liegt kein Lupus Antikoagulant vor. Die Analytik lässt sich in Hinblick auf Wahl und Modifikationen der Teste sowie der Vorinkubationszeit sehr vielfältig gestalten, und es ist meistens nicht notwendig, dass ein vollständiges Analysenschema abgearbeitet wird. Die folgende Tabelle soll nicht als obligates Schema verstanden werden, sondern lediglich mögliche Testergebnisse zur Veranschaulichung ihrer zugehörigen Interpretation aufzeigen.
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Vorinkubation in min | 0 | 30 | 60 | 120 |
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Poolplasma | 30 | 32 | 33 | 34 | Das Poolplasma hat einen normalen Wert und zeigt einen stabilen Verlauf |
Patientenplasma (Fall a) | 50 | 52 | 55 | 53 | Das Patientenplasma hat einen erhöhten Wert und zeigt einen stabilen Verlauf |
Patientenplasma (Fall b) | 49 | 47 | 50 | 48 | Das Patientenplasma hat einen erhöhten Wert und zeigt einen stabilen Verlauf |
Patientenplasma (Fall c) | 51 | 49 | 50 | 52 | das Patientenplasma hat einen erhöhten Wert und zeigt einen stabilen Verlauf |
Patientenplasma (Fall d) | 52 | 49 | 53 | 52 | das Patientenplasma hat einen erhöhten Wert und zeigt einen stabilen Verlauf |
Patientenplasma (Fall a, Neutralisationstest) | 51 | 53 | 49 | 54 | keine Korrektur im Neutralisationstest, stabiler Verlauf |
Patientenplasma (Fall b, Neutralisationstest) | 34 | 33 | 31 | 35 | Korrektur im Neutralisationstest, stabiler Verlauf |
Patientenplasma (Fall c, Neutralisationstest) | 32 | 30 | 31 | 33 | Korrektur im Neutralisationstest, stabiler Verlauf |
Patientenplasma (Fall d, Neutralisationstest) | 52 | 49 | 53 | 52 | keine Korrektur im Neutralisationstest, stabiler Verlauf |
50 : 50 (Fall a, Plasmatausch) | 30 | 32 | 33 | 34 | sofortige Korrektur, stabiler Verlauf |
50 : 50 (Fall b, Plasmatausch) | 40 | 38 | 42 | 39 | keine Korrektur, Verdünnungseffekt, stabiler Verlauf |
50 : 50 (Fall c, Plasmatausch) | 38 | 41 | 46 | 53 | erst Korrektur, dann Zunahme der Inhibierung |
50 : 50 (Fall d, Plasmatausch) | 30 | 34 | 40 | 55 | erst Korrektur, dann Zunahme der Inhibierung |
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Consensus Statement on Preliminary Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Syndrome
World Medical Library
Lupus Anticoagulant: A Protean Laboratory Phenomenon (unter Coagulation anwählen)
Antiphospholipid Antibody Syndrome - Oregon Health & Science University
(viele Literaturstellen)
The Antiphospholipid Syndrome - North Memorial Health Care (siehe unter Hematology)
Case Report: Top-of-the-Basilar-Artery Stroke (siehe Heft January 2001 Page 83-87)
Case Report: Case of Recurrent Spontaneous Abortion (viele Literaturstellen)
Mechanism: Induced Tissue Factor Expression and Low Protein S (viele Literaturstellen)
Mechanism: Anticardiolipin Antibodies ... Recognize Epitopes... (Search for Articles wählen und Circulation 2001;103:941-946 eingeben)