Visual Universitätsmedizin Mainz

Arbeitsgruppe Hypophysitis

Gruppenleiterin PD Dr. med. A. Gutenberg

PD A. Gutenberg

Die Autoimmunhypophysitis (AH) ist eine Autoimmunerkrankung deren Pathogenese bisher noch unverstanden ist. Die AH ist sehr selten und betrifft vor allem junge Frauen in oder kurz nach einer Schwangerschaft und ist assoziiert mit anderen endokrinen Autoimmunerkrankungen (Hashimoto Thyreoiditis, Diabetes mellitus, u.a.). Es existiert bisher keine Möglichkeit zur nicht-invasiven Diagnostik, wie zum Beispiel durch Serumantikörper, und so erfolgt die Diagnosefindung bis heute durch eine Hypophysenbiopsie Kürzlich etablierten wir einen diagnostischen „Hypophysitis-Score“, der mit einer Spezifität und auch Sensitivität von über 9% helfen soll, bildgebend eine Hypophysitis von einem hormoninaktiven Hypophysenadenom zu unterscheiden. Abbildung 1 zeigt die Kernspinto,ografie mit Kontrastmittel einer Hypophysitis. Auch die Therapie ist wegen fehlender Erkenntnis in der Entstehung der AH weitestgehend unklar. Die AH wird definiert als eine Entzündung der Hypophyse, vornehmlich der Adenohypophyse, die nicht durch lokale oder systemische Infektionen bzw. andere Entzündungen sekundär verursacht ist. Die jährliche Inzidenz kann man nur schätzen und beträgt wohl etwa zwischen 1 und 9 Fälle pro Million  Einwohner.

Histologisch ist die AH charakterisiert durch diffuse Durchsetzung und Zerstörung der Hypophyse mit einem lymphozytären oder lymphogranulomatösen Infiltrat. Unterschieden werden zunächst drei histologische Formen der AH: Die lymphozytäre, die granulomatöse und die xanthomatöse. Die lymphozytäre ist mit 80% die häufigste Form und als einzige erkennbar mit Schwangerschaften oder anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert (Abbildung 2). Das granulomatöse Bild kommt in 15% der Fälle vor, das xanthomatöse wird mit  5% seltener angetroffen. Ob diese drei histologischen Formen eigenständige Entitäten oder nur Varianten derselben Autoimmunerkrankung sind wird unterschiedlich beurteilt. Unbehandelt jedenfalls kann durch völlige Zerstörung der Hypophyse diese Entzündung über eine globale Insuffizienz der Drüse sogar zum Tode führen. In den letzten 5 Jahren wird in der onkologischen Literatur eine 4. unabhängige Form der AH beschrieben, nämlich eine durch einen zur Therapie der Melanome und Nierenzellkarzinome angewandten Antikörper, der das Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4) blockiert, verursachten Hypophysitis. Die zwei in der Therapie von Melanomen und Nierenzellkarzinomen am meisten verwendeten CTLA-4-Antikörper sind Ipilimumab und das Tremelimumab. Es konnte bislang nicht geklärt werden, warum gerade die Hypophysitis, als per se sehr seltene Erkrankung, überdurchschnittlich häufig in der Schwangerschaft und auch im Kontext mit einer CTLA-4 Blockade bei Tumorpatienten auftritt.  Die größte Herausforderung bei der Erforschung der AH ist es, auf dem Wege über eine gezielte und spezifische Diagnostik zu einer angepaßten Therapie für die AH zu kommen. Dieses setzt vor allem das Verständnis der autoimmunen Prozesse bei dieser Erkrankung voraus. Hierzu müssen vor allem das oder die hypophysäre(n) Autoantigen(e) identifiziert werden. Das pathogenetische Autoantigen ist dasjenige Protein, welches bei den Patienten vom eigenen Immunsystem erkannt und attackiert wird, entweder direkt T-Zell-vermittelt oder von in B-Zellen produzierten Autoantikörpern. Solche hypophysären Autoantigene konnten bislang aber nicht identifiziert werden und stellt den Mittelpunkt unserer Forschung dar.

MRT Autoimmun-Hypophysitis
Abb. 1: Typisches Bild einer Autoimmun-Hypophysitis im MRT (T1 mit Kontrastmittel).
Lymphozytäre Hypophysitis
Abb. 2: Lymphozytäre Hypophysitis mit ausgeprägtem CD8-positivem T-Zell-Infiltrat

Das Team

Vivek Bose
Dr. med. dent. Vivek Bose
Die Rolle der Cancer testis antigens in der Pathogenese der Autoimmun-Hypophysitis.
Dissertationsthema: „Die Rolle der Cancer testis antigens in der Pathogenese der Autoimmun-Hypophysitis.“
Carolin Breymann
Carolin Breymann
lymphatische Abflusswege im Mausmodell
Dissertationsthema: „Die lymphatischen Abflusswege von Gehirn und Hypophyse im Mausmodell.“
Maria Fuchs
Maria Fuchs
Die retro- und prospektive Anwendung des Hypophysitis-Scores
Dissertationsthema: „Die retro- und prospektive Anwendung des Hypophysitis-Scores zur radiologischen Charakterisierung von Hypophysenadenomen“.


Publikationen:

 

1. Bose V, Caturegli P, Conrad J, Omran W, Boor S, Giese A, Gutenberg A: Pre-surgical diagnosis of autoimmune hypophysitis in a teenage girl using a clinic-radiological score. Journal of Neurosurgery: Pediatrics, 2013, 11: 335-9

2. Lupi I, Gutenberg A, Zhang Y, Tzou SC, Landek-Salgado M, Mori S, Caturegli P: From pituitary expansion to empty sella: Disease progression in a mouse model of autoimmune hypophysitis. Endocrinology, 2011, 152: 4190-8

3. Landek-Salgado MA, Gutenberg A, Lupi I, Kimura H, Mariotti S, Rose NR, Caturegli P: Pregnancy, autoimmune hypophysitis, and autoimmune thyroiditis: intimate relationships.. Autoimmunity Reviews,  2010, 9: 153-7.

4. Gutenberg A, Larsen J, Rohde V, Caturegli P: A clinicoradiological score to distinguish autoimmune hypophysitis from non-secreting pituitary adenoma pre-operatively.  American Journal of Neuroradiology, 2009, 30: 1766-72

5. Gutenberg A, Bell JJ, Lupi I, Tzou SC, Landek-Salgado MA, Kimura H, Su J, Karaviti LP, Salvatori R, Caturegli P: Pituitary and systemic autoimmunity in a case of intrasellar germinoma. Pituitary, 2011, 14: 388-94. epub 2009

6. Tzou SC, Lupi I, Landek M, Gutenberg A, Pinna G, Rose NR, Caturegli P: Autoimmune hypophysitis of SJL mice: Clinical insights from a new animal model. Endocrinology, 2008, 149: 3461-9

7. Lupi I, Broman KW, Tzou SC, Gutenberg A, Martino E, Caturegli P: Novel autoantigens in autoimmune hypophysitis. Clinical Endocrinology, 2008, 69: 269-78

8. Gutenberg A, Hans V, Puchner MJ, Kreutzer J, Brück W, Caturegli P, Buchfelder M: Primary hypophysitis: clinical-pathological correlations. European Journal of  Endocrinology, 2006, 155: 10

9. Gutenberg A, Buslei R, Fahlbusch R, Buchfelder M, Brück W: Immunopathology of primary hypophysitis: implications for pathogenesis. American Journal of Surgical Pathology, 2005, 29: 329-38.1-7


Kooperationen: 

Patrizio Caturegli, MD, PhD, MPH, Hypophysitis Research Center, The Department of Pathology, Division of Immunology, Johns Hopkins School of Medicine,  Baltimore, MD, USA

Dr. med. Isabella Lupi, PhD, Endocrinologia 2, Universität Pisa, Italien

Prof. Dr. Klaus Dornmair, Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Martinsried

Prof. Dr. med. Wolfgang Brück, Abteilung für Neuropathologie, Georg-August-Universität Göttingen

Förderungen / Preise:

Heidenreich-von Siebold-Stipendium (A. Gutenberg) 2008 – 2010