Lange Zeit haben sich experimentelle Untersuchungen zur Multiplen Sklerose auf die Mechanismen des peripheren Immunsystems konzentriert. Erst in jüngster Zeit sind auch Ansätze entwickelt worden, die Schadensmechanismen im Nervensystem selbst zu untersuchen. Hier haben wir mit unseren Untersuchungen einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung der Mechanismen der Neurodegeneration im Zentralnervensystem bei Neuroinflammation leisten können. „Das Gehirn als Zielorgan entzündlicher Prozesse“ (SFB-TRR 43), d.h. die intrazerebrale Interaktion von Immun- und Nervensystem spielt sowohl in der akuten Entzündung, der Meningitis (Hoffmann et al., J Clin Invest 2007), als auch der klassischen chronischen Entzündung, der Multiplen Sklerose, als auch im Schlaganfall und bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle (Zipp et al., Trends Neurosci 2006). Dabei ist eine enge Verschränkung experimenteller Ansätze und klinischer Studien ein strategischer Leitfaden unserer Forschung.

Experimentelle Forschungsprojekte:

Neurobiologische Fragen zur Regulation der glialen/neuronalen Zellschädigung im entzündeten Gehirn (Diestel et al., J Exp Med 2003; Prozorovski et al., Nat Cell Biol 2008; Siffrin et al., Trends Neurosci 2010) einerseits und immunregulatorische Fragen zur Abwehr und Autoimmunität (Aktas et al., J Exp Med 2003; Wandinger et al., Lancet 2003; Aktas et al., J Immunol 2004; Waiczies et al., J Immunol 2005) andererseits stehen im Zentrum unserer Aktivitäten. Zur Beantwortung unserer Fragen setzen wir sowohl T-Zell- und Hirnschnittkultur als auch Tiermodelle der Experimentellen autoimmunen Encephalomyelitis (EAE) (Schulze-Topphoff et al., Nat Med 2009) sowie transgene Tiere für Zwei-Photon-Life-Imaging ein (Siffrin et al., Brain 2009). Hierbei nutzen wir das Modell der Neuroinflammation, um Vorgänge der Neurodegeneration bei Entzündung im Gehirn zu klären. Bei der Multiplen Sklerose, der chronischen Entzündung des Gehirns, sind therapeutisch sowohl immunregulatorische als auch neuroprotektive Ansätze vielversprechend. Ein wichtiger Schädigungsmechanismus für Neurone (Nitsch et al., Lancet 2000; Dörr et al., J Neurosci 2002) ist hier offensichtlich das TRAIL-System, das auch eine wesentliche Bedeutung in der Tumorabwehr hat. In vivo Untersuchungen belegen, dass dieser Pathway tatsächlich eine pathogenetische und somit therapeutische Bedeutung für die Neuroinflammation hat (Aktas et al., Neuron 2005). Unsere Arbeiten beinhalten grundsätzliche Mechanismen der neuronalen Schädigung bei entzündlichen Prozessen des Gehirns, wie sie auch beim Schlaganfall und bei neurodegenerativen Erkrankungen wie dem M. Alzheimer oder M. Parkinson eine Rolle spielen. 

Klinische Forschung:

Das Ziel ist die Entwicklung diagnostischer/prognostischer Marker für den Verlauf von neurologischen Erkrankungen und die Erarbeitung von therapeutischen Ansätzen. Hierbei sind wir insbesondere in Fragen genetischer Marker national und international vernetzt. In frühen Phase II Studien versuchen wir, unsere experimentellen Therapieansätze direkt in die Klinik zu transferieren. Ein Beispiel für Diagnostikentwicklung bei uns ist eine Kollaboration zur Etablierung eines Auqaporin-4-Antikörper-Tests, der diese Antikörper quantifizieren konnte und eine Diagnostik für die Neuromyelitis Optica darstellt (Paul et al., PLoS Med 2007). Ein weiterer Fokus ist die kernspintomographische Weiterentwicklung der früher entzündlicher Läsionen und neuronaler Schädigung (Würfel et al., Brain 2004 und Brain 2008; Boretius et al., J Neurosci Methods; Würfel et al., Eur J Neurosci 2007; Smorodschenko et al., Eur J Neurosci 2007; Bellmann-Strobl et al., Neurology 2009; Wuerfel et al., Neuroimage 2010). Schwer diagnostizierbare entzündliche Krankheitsbilder, auf denen bei uns ein Schwerpunkt liegt, führen immer wieder zu neuen Konzepten in Diagnostik und Therapie (Dörr et al., Lancet Neurol 2008; Hoffmann et al., J Clin Invest 2007; Vogt et al., Ann Neurol 2009). 

Siffrin, V., H. Radbruch, R. Glumm, R. Niesner, M. Paterka, J. Herz, T. Leuenberger, S. M. Lehmann, S. Luenstedt, J. L. Rinnenthal, G. Laube, H. Luche, S. Lehnardt, H. Fehling, O. Griesbeck, and F. Zipp. 2010. In vivo imaging of partially reversible th17 cell-induced neuronal dysfunction in the course of encephalomyelitis. Immunity 33: 424-436.

Siffrin V, Vogt J, Radbruch H, Nitsch R, Zipp F. 2010 Multiple sclerosis -candidate mechanisms underlying CNS atrophy. Trends Neurosci 33, 202-10

Schulze-Topphoff U, Prat A, Prozorovski T, Siffrin V, Paterka M, Herz J, Bendix I, Ifergan I, Schadock I, Mori MA, Van Horssen J, Schröter F, Han MH, Bader M, Steinman L, Aktas O, Zipp F. 2009 Activation of kinin receptor B1 limits encephalitogenic T lymphocyte recruitment to the central nervous system. Nature Med 15: 788-793

Siffrin V, Brandt AU, Radbruch H, Herz J, Boldakowa N, Leuenberger T, Werr J, Hahner A, Schulze-Topphoff U, Nitsch R, Zipp F. 2009 Differential immune cell dynamics in the CNS cause CD4+ T cell compartmentalization. Brain 132: 1247-58

Vogt J, Paul F, Aktas O, Müller-Wielsch K, Dörr J, Dörr S, Bharathi BS, Glumm R, Schmitz C, Steinbusch H, Raine CS, Tsokos M, Nitsch R, Zipp F. 2009 Lower motor neuron loss in multiple sclerosis. Ann Neurol 66:310-22

Prozorovski T, Schulze-Topphoff U, Glumm R, Baumgart J, Schröter F, Niemann O, Siegert E, Bendix I, Brüstle O, Nitsch R, Zipp F§, Aktas O§ 2008 Sirt1 critically contributes to the redox-dependent fate of neural progenitors. Nature Cell Biology 10: 385-394 §equally contributing    

Paul F, Jarius S, Aktas O, Bluthner M, Bauer O, Appelhans H, Franciotta D, Bergamaschi R, Littleton E, Palace J, Seelig HP, Hohlfeld R, Vincent A, Zipp F. 2007 Antibody to Aquaporin-4 in the Diagnosis of Neuromyelitis Optica. PLoS Med 4: 669-674     

Hoffmann O, Priller J, Prozorovski T, Schulze-Topphoff U, Baeva N, Lunemann JD, Aktas O, Mahrhofer C, Stricker S, Zipp F§ and Weber JR§ 2007 TRAIL limits excessive host immune responses in bacterial meningitis. J Clin Invest 117: 2004–2013 §equally contributing

Zipp F, Aktas O. 2006 The brain as a target of inflammation: common pathways link inflammatory and neurodegenerative diseases. Trends Neurosci 29: 518-527

Aktas O, Smorodchenko A, Brocke S, Infante-Duarte C, Prozorovski T, Meier S, Osmanova V, Kwidzinski E, Pohl E, Beyer M, Bechmann I, Nitsch R, Zipp F. 2005 Neuronal damage in autoimmune neuroinflammation mediated by the death ligand TRAIL. Neuron 46: 421-432