Visual Universitätsmedizin Mainz

Molekulargenetik

Leitung: Dr. rer. nat. Danuta Galetzka

Die Initialen Veränderungen, die zur malignen Entartung einer Zelle führen, können umweltbedingt oder vererbt sein. Bei Kindern, die an Krebs erkranken, spielen exogene Faktoren wahrscheinlich eine sehr viel geringere Rolle als bei Erwachsenen. Trotz dieser Tatsache sind genetische Risikofaktoren nur bei wenigen Krebserkrankungen im Kindesalter bekannt. Unsere Arbeitshypothese ist, dass Variationen und Fehlregulationen in den verschiedenen DNA-Reparatur-Netzwerken zur Tumorgenese im Kindesalter beitragen und insbesondere das Risiko für die Entstehung eines Zweittumors nach erfolgreicher Strahlen- und/oder Chemotherapie des Ersttumors beeinflussen.

In einer Pilotstudie haben wir in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Kinderkrebsregister 20 ehemalige Patienten rekrutiert, die nach Therapie einer Krebserkrankung im Kindesalter einen Zweittumor entwickelt haben, diesen mindestens ein Jahr überlebt haben und die zum Zeitpunkt der Rekrutierung mindestens 18 Jahre alt waren ("informed consent"). Zu jedem Zweitumorpatienten wurde im "Matched Pair Design" ein Eintumorpatient rekrutiert, der im gleichen Jahr und Alter am gleichen Tumor erkrankt war, aber keinen Zweittumor entwickelt hat. Trotz nahezu vollständiger deutschlandweiter Erfassung sind am Deutschen Kinderkrebsregister nur etwa 50 Patienten bekannt, welche die Einschlusskriterien in unsere Studie erfüllt haben und von denen dann jeweils 20 (Zweittumor und Eintumorkonntrolle) primäre Fibroblastenkulturen angelegt wurden (Die Probenentnahme erfolgte mehrere Jahre nach der letzten Therapie).

Das gesamte Verfahren wurde mit Zustimmung der Ethik-Kommission der Landesärztekammer Rheinland-Pfalz durchgeführt.

Dieses einmaliges Patientenkollektiv eignet sich ganz besonders für die Untersuchung von Keimbahn-CNVs (copy number variations) und deren Bedeutung für die Prädispostion und Progression von Tumoren im Kindesalter. Mit Hilfe von SNP-Microarrays ist es möglich genomweit nach Kopienzahlvariationen und Mutationen, (insbesondere von DNA-Reparatur- und Krebs-assoziierten Genen) zu suchen. (Abb1)

Abb1. Beispiel einer heterozygoten Deletion auf Chromosom 6q22.32 bei einem der Indexpatienten. (Galetzka et al., 2012)

Bei Krebserkrankungen im Kindesalter stehen nach derzeitigem Kenntnisstand nur ein geringer Teil der Fälle im Zusammenhang mit bisher bekannten genetischen Faktoren. Bei sekundären Neoplasien nach Krebserkrankung im Kindesalter ist der Anteil höher (Narod 1996, Kony et al. 1997). Beispiele für genetische Syndrome mit erhöhtem Malignomrisiko sind das Down-Syndrom (Trisomie 21, erhöhtes Leukämie-Risiko), Li-Fraumeni-Syndrom (Mutation des Tumor-Suppressorgens p53, erhöhtes Risiko von Leukämie und Hirntumoren), Neurofibromatose (NF1-Gen auf 17q, erhöhtes Risiko von peripheren Nerventumoren, Leukämien und insbesondere Weichteilsarkomen) und Deletionen des Chromosoms 13 q (sehr hohes Risiko eines frühen, beidseitigen Retinoblastoms). (OMIM 190685; 151623; 162200; 180200).

Die Frage, inwieweit Fehlregulationen (Epi-Mutationen) und assoziiert somatische Mutationen einzelner Reparatur und Tumorgene (genetische Variabilität) bei der Entstehung von Krebs im Kindesalter (unabhängig von bekannten Syndromen) zur Strahlensensitivität führen kann, ist ungeklärt und von besonderem Interesse. Diese Untersuchungen sollen helfen, genetische Risikofaktoren für Kinderkrebs und die Entstehung von Zweittumoren zu definieren. ( Abb2)

Abb.2: Beispiel für eine Methylierungsuntersuchung. Bei dem betroffenen Zwilling sind 90% der Allele hypomethyliert und 10% hypermethyliert. (weitere Informationen siehe Galetzka et al., 2012)
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