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Institut für Toxikologie
 

Prof. Dr. Bernd Kaina

 

 

 

 

 

 

 

 

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DNA-Reparatur im Schutzsystem der Zelle

Die Zelle besitzt in der Regel von jedem Gen nur zwei Kopien; Keimzellen sogar nur eine Kopie. Schäden an der DNA können folglich nicht - wie dies bei anderen Zellbestandteilen der Fall ist - ersetzt, sondern müssen repariert werden. Nicht reparierte DNA-Schäden führen zum Zelltod und,  "wenn die Zelle überlebt", zu Mutationen. Diese hat mitunter weitreichenden Konsequenzen auf zellulärer und organismischer Ebene (siehe Abbildung). Nicht reparierte DNA-Schäden sind Ausgangspunkt für Krebsentstehung. DNA-Reparatur kann als das Haupt-Abwehrsysstem auf zellulärer Ebene angesehen werden, durch das wir gegenüber mannigfachen das Erbgut schädigenden Expositionen geschützt sind.

In unseren Projekten untersuchen wir die Bedeutung der verschiedenen DNA-Reparaturwege im Schutzsystem der Zelle hinsichtlich Zytotoxizität, gentoxischen Veränderungen und maligner Transformation (Krebs). Wir arbeiten dabei mit Zellen, die Defekte in bestimmten DNA- Reparaturwegen aufweisen oder aber wir stellen gentechnisch Zellen, wie auch Individuen (Mäuse) her, in denen bestimmte Reparaturgene verstärkt exprimiert oder inaktiviert (knockdown, knockout) werden. Auf diesem Wege haben wir z.B. gezeigt, dass das Reparaturprotein MGMT extrem wichtig im Schutzsystem der Zelle und des Organismus, gegenüber alkylierenden Karzinogenen, ist. Diese Karzinogene kommen u. a. in der Nahrung und im Tabakrauch vor. Wir haben auch gezeigt, dass ein Reparatursystem - die Mismatch-Reparatur - erforderlich ist, um bestimmte Läsionen in gentoxische Schäden zu überführen. Dies zeigt gleichzeitig: Obwohl DNA-Reparatur in der Regel schützt, so kann sie aber auch - wenn sie fehlerhaft abläuft - fatale Konsequenzen für die Zelle haben.



Roos W., Nikolova T., Quiros S., Naumann S., Kiedron O., Zdzienicka M., Kaina B. (2009) Brca2/Xrcc2 dependent homologous recombination, but not non-homologous end joining, is required for the tolerance of O6-methylguanine lesionsDNA Repair, 8, 72-86


Efferth T., Kaina B. (2007) Chemical Carcinogenesis: Genotoxic and Non-genotoxic Mechanisms. In: H. Greim and R. Snyder(edts), Toxicology and Risk Assessment: A Comprehensive Introduction, John Wiley & Sons Ltd., pp. 151-179

 

Kaina B., Christmann M., Naumann S., Roos W. (2007) MGMT: key node in the battle against genotoxicity, carcinogenicity and apoptosis induced by alkylating agentsDNA Repair, 6, 1079-1099


Kaina B. (2005) Chemische Kanzerogenese, Lehrbuchbeitrag in: K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann und K. Starke, Urban&Fischer Verlag, München, Jena, 9. Auflage, 976-1000


Debiak, M., Nikolova T., Kaina B. (2004) Loss of ATM sensitizes against O6- methylguanine triggered apoptosis, SCEs and chromosomal aberrationsDNA Repair, 3, 359-368


Christmann M., Tomicic M.T., Roos W., Kaina B. (2003) Mechanisms of human DNA repair: an update, Toxicology, 193, 3-34

Mechanismen der Crosslink-Reparatur

Es gibt Agenzien, die Vernetzungen in der DNA erzeugen. Diese Agenzien sind für die Tumor-Chemotherapie von besonderer Bedeutung. Über die Reparatur von DNA-Vernetzungen (Crosslinks) ist wenig bekannt. Wir arbeiten mit Zelltypen, die höchst empfindlich gegenüber Agenzien sind, die Vernetzungen erzeugen. Wir gehen davon aus, dass dies auf Defekte in der Reparatur von DNA-Vernetzungen zurückzuführen ist. Das Projekt hat zum Ziel, Gene und Proteine ausfindig zu machen, die an der Reparatur von DNA-Vernetzungen beteiligt sind.


Goldstein M., Ross W., Kaina B. (2008) Apoptotic death induced by the cyclophosphamide analogue mafosfamide in human lymphoblastoid cells: contribution of DNA replication, transcription inhibition and Chk/p53 signaling, Toxicology and Applied Pharmacology, 229, 20-32


Brozovic A., Fritz G., Christmann M., Zisowsky J., Jaehde U., Osmak M., Kaina B. (2004) Long-term activation of SAPK/JNK, p38 kinase and fas-L expression by cisplatin is attenuated in human carcinoma cells that acquired drug resistance. International Journal of Cancer, 112, 974-985



MGMT und Tumortherapie

DNA-Reparatur ist nicht nur wichtig im Schutzsystem der Zelle gegenüber UV-Licht, Röntgenstrahlung und Umweltkarzinogenen, sondern spielt auch eine Rolle als "Drug-Resistenzmarker" in der Tumortherapie. So ist das Reparaturprotein MGMT ein eminent wichtiger Resistenzmarker für Zytostatika, die methylierend (z.B. Procarbazin, Dacarbazin und Temozolomid) und chlorethylierend (Carmustin, Nimustin, Lomustin und Fotemustin) wirken. Manche Tumore exprimieren sehr wenig MGMT; diese Tumore sind sehr wahrscheinlich empfindlich gegenüber den genannten Zytostatika. Wir führen eine Testung von Tumorgewebe hinsichtlich MGMT-Aktivität durch. Wir verfolgen zudem auch die Strategie, das MGMT-Protein durch Hemmstoffe gezielt im Tumorgewebe zu blockieren, um den Tumor für eine Alkylantientherapie zu sensibilisieren.


Wiewrodt D., Nagel G., Dreimüller N., Hundsberger T., Perneczky A., Kaina B. (2008) MGMT in primary and recurrent human glioblastomas after radiation and chemotherapy and comparison with p53 status and clinical outcome, International Journal of Cancer, 122, 1391-1399


Strik H., Buhk J., Wrede A., Hoffmann A., Bock C., Christmann M., Kaina B. (2008) Rechallenge with temozolomide with different scheduling is effective in recurrent malignant gliomas, Molecular Medicine Reports, 1, 863-867


Kaina B., Christmann M., Naumann S., Roos W. (2007) MGMT: key node in the battle against genotoxicity, carcinogenicity and apoptosis induced by alkylating agents, DNA Repair, 6, 1079-1099

 

Koch D., Hundsberger T., Boor S., Kaina B. (2007) Local intracerebral administration of O6-benzylguanine combined with systemic chemotherapy with temozolomide of a patient suffering from a recurrent glioblastoma, Journal of Neuro-Oncology, 82, 85-89


Kaina B., Muhlhausen U., Piee-Staffa A., Christmann M., Garcia Boy R., Rosch F., Schirrmacher R. (2004) Inhibition of O6-methylguanine-DNA methyltransferase by glucose-conjugated inhibitors: comparison with nonconjugated inhibitors and effect on fotemustine and temozolomide-induced cell death. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 311, 585-593


Preuss I., Eberhagen I., Haas S., Eichhorn U., Kaufman M., Beck T., Eibl R., Dall P., Bauknecht T., Dippold W., Hengstler J., Kaina B. (1996) Activity of the DNA repair protein O6-methylguanine-DNA methyltransferase in human tumor and corresponding normal tissue, Cancer Detection and Prevention, 20, 130-136

Mechanismus der Apoptoseinduktion ausgehend von einem spezifischen DNA- Schaden: O6- Methylguanin

Methylierende Zytostatika induzieren O6- Methylguanin in der DNA. Dieser DNA- Schaden ist nicht nur mutagen, und für Tumorentstehung verantwortlich, sondern auch toxisch, indem er den programmierten Zelltod (Apoptose) einleitet. Den Mechanismus, der ausgehend von diesem DNA- Schaden zur Apoptose führt, haben wir an Lymphozyten, Gliom- und Melanomzellen untersucht. Apoptoseinduktion benötigt Zellteilung und ein funktionierendes Fehlpaarungs- Reparatursystem (Mismatch- Reparatur). Die komplexe Ereigniskette, die zum Tod von Tumorzellen führt, läuft besonders effizient ab, wenn das Tumor-Suppressorprotein p53 anwesend ist. Dies impliziert, das MGMT, welches O6-Methylguanin repariert, Mismatch- Reparatur und p53 Drug- Resistenzfaktoren sind. - Für chlorethylierende Zytostatika spielt p53 keine Verstärkerrolle, sondern unterdrückt die Apoptose durch Simulation der DNA- Reparatur.



Roos W., Batista L., Naumann S., Wick W., Weller M., Menck C., Kaina B. (2007) Apoptosis in malignant glioma cells triggered by the temozolomide- induced DNA lesion O6- methylguanine, Oncogene, 26, 186-197


Kaina B., Christmann M., Naumann S., Roos W. (2007) MGMT: key node in the battle against genotoxicity, carcinogenicity and apoptosis induced by alkylating agents, DNA Repair, 6, 1079-1099


Batista L., Roos W., Christmann M., Menck C., Kaina B. (2007) Differential sensitivity of malignant glioma cells to methylating and chloroethylating anticancer drugs: p53 determines the switch by regulating xpc, ddb2 and DNA double-strand breaks, Cancer Research, 67, 11886-11895

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