TRP X15 Rolle von Endothelzellen bei CTEPH

Förderzeitraum: 01.01.2018 - 31.08.2020

Projektskizze

Chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) stellt eine unzureichende Heilungsreaktion auf eine Lungenembolie dar, die zu einer übermäßigen thrombofibrotischen Remodellierung und einer pulmonalen Arterienobstruktion führt. Es ist unbekannt warum pulmonale Thromboemboli resistent gegen Auflösung sind und auch, welcher molekulare Reiz zur übermäßigen Remodullierung der pulmonalen Arterie führt. Klinische und experimentelle Daten deuten darauf hin, dass eine fehlgeleitete chronische fibrotische Reaktion auf ungelöste Lungenembolie oder eine in situ Fibrose eine Ursache für CTEPH sein kann. Defekte des profibrotischen transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGFβ) Signalwegs wurden mit der pulmonalen arteriellen Hypertonie in Verbindung gebracht, während seine Rolle in CTEPH unbekannt ist. Einer der durch TGFβ- induzierten Mechanismen ist die Endothelial-mesenchymale Transition (EndMT), ein Prozess, bei dem Endothelzellen in Myofibroblasten übergehen. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen hochregulierte Expressionsniveaus von TGFβ-Signalmolekülen wie Endoglin, TGFβRII, BMPRII und TGFβ1 in Endothelzellen in CTEPH Gewebsschnitten oder in daraus isolierten Zellen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass an der TGFβ-Signalisierung beteiligte Mediatoren wie SerpinG1 (C1-Inhibitor), transformierende Wachstumsfaktor-beta-induzierte (TGFβI), Follistatin-verwandtes Protein 3 (FSTL3) und Periostin (POSTN), in Endothelzellen, die aus CTEPH-Proben (CTEPH-ECs) gewonnen wurden, stark hochreguliert sind. Im vorliegenden Projekt soll die Rolle der obigen TGFβ-verwandten Moleküle und der TGFβ-vermittelnden Signalisierung in CTEPH systematisch untersuchen werden. Insbesondere wird die endothelial-spezifische Expression der oben genannten TGFβ-verwandten Moleküle in kryokonservierten CTEPH-Proben pulmonaler Endarterektomien (PEA) sowie in CTEPH-ECs untersucht. Darüber hinaus und um ihre mögliche Rolle bei pro-thrombotischen und pro-fibrotischen Ereignissen besser zu verstehen, wird die Expression der Kandidatengene während der Thrombusbildung und -auflösung im zeitlichen Verlauf bei Mäusen in einem Modell der Inferior Vena cava ligation (IVC) untersucht. Schließlich werden die zirkulierenden Spiegel der ausgewählten Moleküle mittels ELISA in CTEPH-Patienten bestimmt und mit denen von gesunden Individuen, Patienten mit akuter Lungenembolie (PE) und Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), verglichen.

Projektleitung