Arbeitsgruppe Prof. Dr. Kramer

Leitung:

MitarbeiterInnen:

Forschungsschwerpunkt

Die AG entschlüsselt neue Signalwege und Faktoren, die eine wesentliche Rolle bei pro-entzündlichen Prozessen der Haut spielen. Hierbei versucht sie neue Therapieansätze für die Behandlung von Hauterkrankungen, wie z.B. für Schuppenflechte (Psoriasis), schwarzer Hautkrebs oder für bakterielle Hautinfektionen zu finden. Hierbei wird sowohl molekularbiologisch als auch proteinbiochemisch die Immunantworten von Keratinozyten, T-Zellen und Makrophagen untersucht, als auch translational im Mausmodell die Funktion von einzelnen Proteinen untersucht. 

Projekte

1. Die Rolle des atypischen IκB Proteins IκBζ als Schlüsselfaktor in der Psoriasis
Gefördert durch: TRR SFB 156, Teilprojekt B09

Psoriasis, auch Schuppenflechte genannt, betrifft ca. 2-3% der Gesamtbevölkerung und kann in allen Altersabschnitten auftreten. Psoriatische Läsionen sind durch eine Hyperproliferation der Hautzellen und durch eine Überaktivität von Immunzellen in den betroffenen Arealen gekennzeichnet. Pro-inflammatorische Zytokine, wie IL-17A, IL-36, TNF und IL-23 werden von hyperaktiven Keratinozyten und Immunzellen in den betroffenen Hautarealen sekretiert und führen zu der Bildung Manifestation der psoriatischen Läsionen. Darüber hinaus haben Psoriasispatienten, durch ihr überaktives Immunsystem, zusätzlich ein erhöhtes Risiko an arterieller Hypertonie, Arthritis oder einem metabolischen Syndrom zu erkranken.
IκBζ, kodiert durch das Gen NFKBIZ, ist ein atypischen IκB Protein, das eine Teilgruppe von NF-κB-abhängigen Genen induzieren oder reprimieren kann. Sowohl wir als auch andere Forscher konnten bereits zeigen, dass IκBζ in psoriatischen Läsionen überexprimiert wird und somit die Entwicklung einer Psoriasis begünstigt. So sind globale NFKBIZ knockout Mäuse vollständig gegenüber einer experimentell induzierten Psoriasis geschützt. Hier konnten wir bereits zeigen, dass IκBζ ein Schlüsselmediator für die Effekte von IL-17A und IL-36 in der Haut darstellt.
In diesem Projekt, wollen wir untersuchen in welchem Zelltyp IκBζ überexprimiert wird, um die Entstehung von Psoriasis zu begünstigen. Außerdem wollen wir verstehen, durch welche Signalwege IκBζ in der Psoriasis überexprimiert wird, um so die Grundlage einer neuen Psoriasistherapie zu erarbeiten, die zum Ziel hat IκBζ spezifisch zu inhibieren. Darüber hinaus möchten wir untersuchen, in wie weit eine chronische Expression von IκBζ in der psoriatischen Haut auch zu der Entstehung von Psoriasis-assoziierten Folgeerkrankungen, wie der Kardiovaskulären Dysfunktion beiträgt. In ersten Ergebnissen konnten wir bereits zeigen, dass ein Knockout von IκBζ in Keratinozyten vor experimentell induzierter Psoriasis schützt (Lorscheid et al. 2019).

2. CDK4/6 Inhibitoren als neuer Therapieansatz bei Psoriasis
Gefördert durch: Else-Kröner-Fresenius Stiftung

CDK4 und CDK6 sind zell-zyklus abhängige Kinasen, die den Übergang von der G1 zur S Phase, und damit Zellproliferation regulieren. So wurden bereits spezifische Inhibitoren gegen CDK4/6 entwickelt um das Tumorwachstum zu hemmen. Die Inhibitoren sind zur Behandlung von Hormonrezeptor-positiven Brustkrebstumoren auch bereits zugelassen.

Wie konnten zeigen, dass CDK4/6 nicht nur den Zellzyklus regulieren, sondern in Hautzellen, nach pro-inflammatorischen Stimuli wie IL-17A oder IL-36 Behandlung, die transkriptionelle Induktion von IκBζ regulieren. Da wir bereits zeigen könnten, dass IκBζ in Keratinozyten ein Schlüsselfaktor für die Entstehung und Manifestation von Psoriasis darstellt, sind wir davon überzeugt, dass CDK4/6 Inhibitoren, topisch appliziert, ein neuer Therapieansatz für Psoriasis darstellen könnte. So konnten wir nicht nur zeigen, dass CDK4/6 Inhibitoren IκBζ und IκBζ -abhängige, pro-inflammatorische Genexpression in Hautzellen inhibieren kann, sondern dass topisch appliziert, CDK4/6 Inhibitoren eine experimentell induzierte Psoriasis in der Maus heilen lassen kann (Müller et al. 2020). 

3. Die Rolle des alternativen NF-κB Signalwegs in Treg Zellen in der Gewebehomöostase und in Erkrankungen

Gefördert durch: TRR SFB 355, Teilprojekt A08
https://trr355.uni-mainz.de/

Während die Rolle des kanonischen NF-κB Signalwegs in der Entwicklung und Funktion von regulatorischen T-Zellen bereits gut charakterisiert worden ist, ist die Rolle des alternativen NF-κB Signalwegs in diesem T-Zellsubtyp weniger gut untersucht. Mit Hilfe von Treg-spezifischen NIK, p52 und IκBζ knockout Mäusen wollen wir daher die genaue Funktion des alternativen NF-κB Signalwegs sowohl in der Entwicklung als auch in der Funktion von regulatorischen T-Zellen untersuchen. Ziel ist es, zum einen die gewebespezifische Funktion von regulatorischen T-Zellen besser zu verstehen, als auch neue Therapieansätze bei inflammatorischen Erkrankungen zu finden.

4. Epigenetische Veränderungen in der Psoriasis

Gefördert durch: Peter-Hans Hofschneider Stiftung

Psoriasis, eine autoimmun- bzw. autoinflammatorische Erkrankung der Haut, betrifft 1-3% der Weltbevölkerung. Die Ursachen, die zur Entstehung einer Psoriasis führen, sind nicht bekannt, jedoch scheinen verschiedenste äußere Einflüsse, wie Infektionen, Übergewicht oder Stress zu epigenetischen Veränderungen zu führen, die eine chronische Hautentzündung und in der Folge die Entstehung einer Psoriasis begünstigen. Wir wollen nicht nur verstehen welche epigenetischen Modifikationen bei der Entstehung einer Psoriasis eine Rolle spielen, sondern auch ob die Inhibition von epigenetisch wirksamen Proteinen eine neue therapeutische Option zur Behandlung von Psoriasis darstellen. Hier ist das Ziel Patienten zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko haben, an Psoriasis zu erkranken, bzw. durch eine frühe Therapie die Entstehung von Psoriasis-assoziierten Begleiterkrankungen zu verhindern.

Ausgewählte Publikationen

Müller A, Dickmanns A, Resch C, Schäkel K, Hailfinger S, Dobbelstein M, Schulze-Osthoff K, Kramer D. The CDK4/6-EZH2 pathway is a potential therapeutic target for psoriasis. J Clin Invest. 2020 Nov 2;130(11):5765-5781.

Lorscheid S, Müller A, Löffler J, Resch C, Bucher P, Kurschus FC, Waisman A, Schäkel K, Hailfinger S, Schulze-Osthoff K, Kramer D. Keratinocyte-derived IκBζ drives psoriasis and associated systemic inflammation. JCI Insight. 2019 Nov 14; 4(22): e1308352019.

Müller A, Hennig A, Lorscheid S, Grondona P, Schulze-Osthoff K, Hailfinger S, Kramer D. IκBζ is a key transcriptional regulator of IL-36-driven psoriasis-related gene expression in keratinocytes. 2018. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115;115:10088-93.

Kramer D, Stark N, Schulz-Heddergott R, Erytch N, Edmunds S, Roßmann L, Bastians H, Concin N, Moll UM, Dobbelstein M. Strong antitumor synergy between DNA crosslinking and HSP90 inhibition causes massive premitotic DNA fragmentation in ovarian cancer cells. Cell Death Differ. 2017 Feb;24(2):300-316. doi: 10.1038/cdd.2016.124.