Arbeitsgruppe Prof. Dr. Steinbrink

Abteilung für Experimentelle und Translationale Immundermatologie (DETI)

Die Abteilung für Experimentelle und Translationale Immundermatologie unter der Leitung von Frau Univ.-Prof. Dr. Kerstin Steinbrink bildet eine Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und klinischer Entwicklung im Bereich der Immundermatologie.
In der Autoimmunsprechstunde der Hautklinik werden Patienten mit dem Schwerpunkt auf entzündlichen Dermatosen und dermatologischen Autoimmunerkrankungen umfassend und interdisziplinär behandelt. Eine enge Kooperation besteht insbesondere mit dem Autoimmunzentrum der Universitätsmedizin Mainz, in dem viele Fachdisziplinen vertreten sind. Für die Patienten stehen modernste Therapieverfahren zur Verfügung, die u.a. auch in Form von klinischen Studien angeboten werden.
Im Bereich der Grundlagen- und präklinischen Forschung steht die Erforschung immunologischer Toleranzprozesse im Mittelpunkt des Interesses, um langfristig die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Allergien über die Induktion von Toleranzmechanismen bzw. die Therapie von Tumorerkrankungen über die Blockierung von Tumor-assoziierter Toleranz zu verbessern. Weiterhin ist die Abteilung für Experimentelle und Translationale Immundermatologie in das Forschungszentrum für Immuntherapie (FZI) der Universitätsmedizin Mainz eingebunden. Wichtige Verbindungen innerhalb der Forschungslandschaft in Mainz bestehen außerdem zum Zentrum für Thrombose und Hämostase (CTH) und den Forschungseinrichtungen der Johannes Gutenberg-Universität, insbesondere dem Fachbereich Chemie, und den Max-Plank-Instituten für Polymerchemie und Chemie.

Leitung:

Forschungsschwerpunkte

• Toleranzinduktion zur Therapie von Allergien und Autoimmunerkrankungen
• Mechanismen der angeborenen und adaptiven Immunität bei Typ I und IV-Allergien
• Nanopartikel-basierte Immuntherapie
• Mikrobiom und Immunsystem

Signale der angeborenen Immunität und ihre Effekte auf adaptive Hapten-spezifische Immunantworten

Wir haben ein Niedrig-Zonen-Toleranz-Modell (NZT) gegenüber Kontaktallergenen entwickelt, das durch die physiologische Applikation von subimmunogenen Dosen von Haptenen die Ausbildung einer allergischen Kontaktdermatitis im Mausmodell (CHS) wirkungsvoll verhindert.
Der NZT liegt ein Toleranzprozess zugrunde, bei dem sequentiell Allergen-spezifische regulatorische CD4⁺ und CD8⁺ T-Zellen (Tregs) induziert werden. In dem aktuellen Projekt werden Mechanismen der angeborenen Immunität und deren Auswirkungen auf adaptive Hapten-spezifische Immunantworten (orale und epikutane NZT, CHS) analysiert. Im Vordergrund stehen hierbei Untersuchungen zur Identifizierung und der Funktion von Immunzellen der frühen Phase der Immunantwort und/oder PRR-vermittelter Prozesse (sowie Analysen betreffend dem Einfluss der Mikrobiotia auf Hapten-spefizische Immunprozesse).
Gefördert im Rahmen des Transregio 156

Die Rolle früher entzündlicher Prozesse in der systemischen Fibrose (Sklerodermie)

Die systemische Fibrose ist eine seltene Autoimmunerkrankung bei der es zu einer entzündlichen Veränderung der Gefäße und einer gesteigerten Kollagenproduktion mit anschließender Verhärtung des Bindegewebes kommt. Die fortgeschrittene Fibrose ist irreversibel und nur schwer zu therapieren.
Die Mechanismen in der Frühphase der Sklerodermieentstehung, gerade auch im Hinblick auf beteiligte Entzündungsreaktionen sind bislang nur unzureichend untersucht worden. Ziel des Projekts ist die Analyse der beteiligten Immunprozesse im experimentellen Modellen der Sklerodermie mit Fokus auf den Mechanismen in der Frühphase der Erkrankung.
In Zusammenarbeit mit der AG von Herrn Prof. Dr. Detlef Schuppan (Institut für Translationale Immunologie) wird die Rolle von Makrophagen und dendritischen Zellen sowie an der Pathogenese beteiligten Molekülen und Signalwegen analysiert werden.
Außerdem untersuchen wir in enger Kooperation mit der AG von Univ.-Prof. Dr. Wolfram Ruf am Centrum für Thrombose und Hämostase (CTH) in Mainz die Rolle von Thrombozyten und der Gerinnungskaskade in der Sklerodermie. Erkenntnisse über relevante vaskuläre und immunologische Mechanismen und beteiligte Zellpopulationen/Zielstrukturen könnten dazu beitragen effektivere Strategien zu Behandlung der Sklerodermie zu entwickeln.
Gefördert im Rahmen des Transregio 156

Inhibition von IL-10- und STAT3-vermittelten, Tumor-assoziierter Toleranzmechanismen mit funktionalisierten Nanopartikeln

Aufgrund einer Verminderung von Nebenwirkungen und einer erhöhten Wirksamkeit haben sich Nanopartikeln als Medikamententrägersysteme in der Tumorimmuntherapie zu einem vielversprechenden Ansatz entwickelt. Versuche, den Tumor mittels gezielter Immuntherapien zu zerstören, scheitern jedoch oft, weil Tumorzellen ihrerseits Toleranzmechanismen induzieren können, die die Tumorabstoßung verhindern. Wichtige Mechanismen sind z.B. die Induktion tolerogener dendritischer Zellen und regulatorischer T Zellen. Diese Zellpopulationen können ihre tolerogenen Wirkungen über eine Vielzahl von Immunprozessen ausüben und tragen damit wesentliche zur inneffizienten Tumorabstoßung bei. Hierbei kommt dem IL-10- und STAT3-vermittelten Signaltransduktionsweg eine besondere Bedeutung zu. In enger Zusammenarbeit mit Frau Prof. Dr. K. Landfester (Max Planck Institut für Polymerforschung Mainz) ist das Ziel dieses Projektes, IL-10- und STAT3-vermittelte Tumor-assoziierte Toleranzmechanismen zu verhindern. Dazu werden funktionalisierten Nanopartikel hergestellt, die Wirkstoffe (small molecules, siRNA) direkt zu tolerogenen dendritischen Zellen oder regulatorischen T Zellen transportieren und deren Toleranz-induzierende Effekte unterbinden. Dieses Projekt wird vom SFB1066 und dem Max Planck Graduate Center der Johannes Gutenberg-Universität gefördert.

Gewebsthromboplastin und Protease-aktivierter Rezeptor 2 in der kutanen Inflammation

Gewebsthromboplastin (Tissue factor, TF) und Protease-aktivierter Rezeptor 2 (PAR 2) sind wichtig für Gefäßfunktion, Hämostase und Thrombose. PAR2 wird vor allem durch proteolytische Spaltung extrazellulärer Proteasen direkt aktiviert, zu denen auch der binären Komplex aus TF und aktiviertem Faktor VII (VIIa) gehört. Obwohl die Interaktion von TF und PAR2 mit dem angeborenen und erworbenen Immunsystem noch nicht vollständig verstanden wird, gibt es Hinweise darauf, dass TF und PAR2 in der Pathogenese der kutanen Inflammation eine grundlegende Rolle spielen.
In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Wolfram Ruf (Zentrum für Thrombose und Hämostase, CTH, Mainz) untersuchen wir die Funktion von TF und PAR2 in der Kontakthypersensitivität (CHS), einem murinen Modell für die allergische Kontaktdermatitis beim Menschen. Dazu benutzen wir verschiedene Mausstämme: PAR2-Rezeptormutanten, PAR2fl/fl- und TFfl/fl-Stämme. Das Projekt wird u.a. durch das CTH gefördert.

Analysen zur Induktion Allergen-spezifischer Toleranzreaktionen bei Patienten mit Typ-I-Allergien

Pollenallergiker entwickeln häufig eine Pollen-assoziierte Nahrungsmittellallergie, die mit bisherigen therapeutischen Ansätzen nicht oder nur unzureichend therapierbar ist. Im Rahmen dieses Projekts soll geklärt werden, welchen Einfluss humane tolerogene IL-10-behandelte dendritischer Zellen (IL-10 DC) dendritischen Zellen, die mit rekombinanten Pollen- und Nahrungsmittelallergenen beladen wurden, auf die T-Zell-Antwort bei Allergikern nehmen. Die spezifische Toleranzinduktion soll insbesondere im Hinblick auf Kreuzallergien von Pollenallergikern zu Nahrungsmittelallergenen untersucht werden. Durch die neu gewonnenen Erkenntnisse soll die Entwicklung neuer prophylaktischer und/oder therapeutischer Maßnahmen bei Typ-I-Allergien ermöglicht werden. Gefördert durch die DFG.

Mitarbeiter:

Dr. med. Maria Isabel Schmidgen
Postdoc, Clinician Scientist

Tel: +49 6131 17-4284 (Labor)
Tel: +49 6131 17-6143 (Büro)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  maria_isabel.schmidgen@unimedizin-mainz.de
Curriculum Vitae (C.V.) (PDF , 540,0 KB)

Dr. rer. nat. Talkea Schmidt
Postdoc

Tel: +49 6131 17-4284 (Labor)
Tel: +49 6131 17-6142 (Büro)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  talkea.schmidt@unimedizin-mainz.de
Curriculum Vitae (C.V.) (PDF , 51,1 KB)

Edith Graulich
Technische Assistentin

Tel:  +49 6131 17-2297 (Labor)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  edith.graulich@unimedizin-mainz.de

Nadine Röhrig
Technische Assistentin

Tel:  +49 6131 17-4284 (Labor)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  nadine.roehrig@unimedizin-mainz.de

M.Sc. Matthias Philipp Domogalla
PhD Student

Tel: +49 6131 17-2297 (Labor)
Tel: +49 6131 17-5323 (Büro)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  matthias.domogalla@unimedizin-mainz.de
Curriculum Vitae (C.V.) (PDF , 57,0 KB)

M.Sc. Jessica Haub
PhD Student

Tel: +49 6131 17-4284 (Labor)
Tel: +49 6131 17-5323 (Büro)
FAX: +49 6131 17-5505
E-Mail:  jessica.haub@unimedizin-mainz.de

Publikationen (Auswahl):

1. Steinbrink K., E. Macher, and C. Sorg. Low zone tolerance to contact allergens in mice: a functional role for CD8+ T helper type 2 cells. J. Exp. Med., 183: 759-768, 1996.

2. Steinbrink, K., M. Wölfl, H. Jonuleit, J. Knop, and A.H. Enk. Induction of tolerance by interleukin-10-treated dendritic cells. J. Immunol., 159: 4772-4780, 1997.

3. Steinbrink, K., H. Jonuleit, G. Müller, G. Schuler, J. Knop, and A.H. Enk. IL-10-treated human dendritic cells induce a melanoma-antigen-specific anergy in CD8+ T cells resulting in a failure to lyse tumor cells. Blood, 93, 5: 1634-1642, 1999.          

4. Steinbrink, K., E. Graulich, S. Kubsch, J. Knop, and A. H. Enk. CD4+ and CD8+ anergic T cells induced by IL-10-treated human dendritic cells display antigen-specific suppressor activity. Blood, 99: 2468-2476, 2002.

5. Kubsch, S., E. Graulich, J. Knop, and K. Steinbrink. Suppressor activity of anergic T cells induced by IL-10-treated human dendritic cells: association with IL-2- and CTLA-4-dependent G1 arrest of the cell cycle regulated by p27Kip1.Eur. J. Immunol., 33: 1988-1997, 2003.            

6. Maurer M., W. Seidel-Guyenot, M. Metz, J. Knop, and K. Steinbrink. Critical role of IL-10 in the induction of low zone tolerance to contact allergens. J. Clin. Invest., 112: 432-439, 2003.  

7. Seidel-Guyenot W., R. Alt, S. Perschon, J. Knop and K. Steinbrink. B cells are not required for T cell priming in low zone tolerance to contact allergens and contact hypersensitivity. Eur. J. Immunol., 34: 3082-3090, 2004.   

8. Seidel-Guyenot, W., S. Perschon, N. Dechant, R. Alt, and K. Steinbrink. Low zone tolerance induced by systemic application of allergens inhibits Tc1-mediated skin inflammation. J. Allergy Clin. Immunol, 117: 1170-1177, 2007.             

9. Adler H., S. Kubsch, E. Graulich, S. Ludwig, J. Knop, and K. Steinbrink. Activation of MAP kinase p38 is critical for the regulatory function of anergic T cells induced by tolerogenic dendritic cells. Blood. 109: 4351-4359, 2007.                                                 

10. Adler, H, A. Simon, E. Graulich, A. Habermeier, N. Bacher, A. Friebe, E. I. Closs, and K. Steinbrink. Neuronal nitric oxide synthase modulates maturation of human dendritic cells. J. Immunol., 184: 6025-6034, 2010.                                           

11. Bacher N., E. Graulich, H. Jonuleit, S. Grabbe, and K. Steinbrink. Interferon-a abrogates tolerance induction by human tolerogenic dendritic cells. PLoS ONE, 10.1371, 2011.           

12. Luckey U., M. Maurer T. Schmidt, N. Lorenz, B. Seebach, M. Metz and K.  Steinbrink. T cell killing by tolerogenic dendritic cells protects from allergy in mice. J. Clin. Invest., 121: 3860-3871, 2011. In Research Highlights, Nat. Rev. Immunol. Oktober 2011

13. Luckey, U., T. Schmidt, N. Pfender, N. Lorenz, S.F. Martin, E. Schmitt, T. Jakob, and K. Steinbrink. Crosstalk of regulatory T cells and tolerogenic dendritic cells prevents contact allergy in low zone tolerance.  J. Allergy Clinical. Immunol., 130:781-797, 2012.          

14. Frick S.U., N. Bacher, G. Baier, V. Mailänder, K. Landfester, and K. Steinbrink. Functionalized polystyrene nanoparticles trigger human dendritic cell maturation resulting in enhanced CD4+ T cell activation. Macromol. Biosci. doi: 10.1002/i.201200223, 2012.        

15. Hofmann C., S. Scheurer, K. Rost,  E. Graulich,  A. Jamin, K. Foetisch,  J. Saloga, S. Vieths, K. Steinbrink*, and H.S. Adler*. Cor a 1-reactive T cells and IgE are predominantly cross-reactive to Bet v 1 in patients with birch pollen-associated food allergy to hazelnut. *contributed equally as senior authors J. Allergy Clin. Immunol., 131:1384-1392, 2013.   

16. Bacher N., V. Raker, C. Hofmann,  E. Graulich, M. Schwenk, R. Baumgrass, T. Bopp, U. Zechner, L.  Merten, C. Becker, and K. Steinbrink. Interferon-a suppresses cAMP to disarm human regulatory T cells. Canc. Res., 73:5647-56, 2013.                                   

17. Schmidt T., N. Lorenz, V. Raker, S. Reißig, A. Waisman, B. Weigmann, and K. Steinbrink. Epicutaneous and oral low zone tolerance protects from colitis in mice. J. Invest. Dermatol. 136(9):1831-9, 2016.

18. Raker V.K., K. Yong Ook, J. Haub, N. Lorenz, T. Schmidt, A. Stegemann, M. Böhm, D. Schuppan, and K. Steinbrink. Myeloid cell population and fibrogenic parameters in bleomycin- and HOCl-induced fibrosis. Exp. Dermatol.  doi: 10.1111/exd.13124 2016.

19. Kryczanowsky F, Raker V, Graulich E, Domogalla MP, Steinbrink K. IL-10-Modulated Human Dendritic Cells for Clinical Use: Identification of a Stable and Migratory Subset with Improved Tolerogenic Activity. J. Immunol., Sep 28. pii: 1501769, 2016.

20. Frick SU, Domogalla MP, Baier G, Wurm FR, Mailaender V, Landfester K, Steinbrink K. Interleukin-2 Functionalized Nanocapsules for T Cell-Based Immunotherapy. ACS Nano,. Oct 10, 2016.