Visual Universitätsmedizin Mainz
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Inhalt

Dr. Matthias Linke

Zur Person

05.2017 - aktuell

Arbeitsgruppenleiter, Institut für Humangenetik

01.2016 - aktuell

Laborleiter für Präimplantationsdiagnostik (Kooperation mit dem Kinderwunschzentrum der Unimedizin Mainz), Institut für Humangenetik

Studium an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

01.2014 - 12.2015

Postdoktorand, Institut für Humangenetik

08.2008 - 12.2013

Dissertation: "Der Einfluss assistierter Reproduktionstechniken auf die epigenetischen Reprogrammierung in der frühen Embryogenese und Gametogenese im Mausmodell"

04.2000 - 02.2008

Biologiestudium (Molekulargenetik, Mikrobiologie, Nebenfach: BWL) Diplomarbeit: "Differentielle Genregulation von Chironomus riparius nach Einfluss verschiedener chemischer Stressoren"

Mitarbeiterinnen

Pabst
Ann-Sophie Pabst
Funktionen: Doktorandin
Qualifikationen: Master of Science in Antrophology

06131 17-9708
apabst01@students.uni-mainz.de

Forschungsprojekt

Transgenerationale Epigenetik und Resilienzkapazität

 

Stresshafte Lebensereignisse resultieren in Kurz- und Langzeitveränderungen physiologischer, molekularer und psychologischer Mechanismen. Dabei kann Stress individuell verschiedene Reaktionen und Konsequenzen auslösen. Während sich eine Maladaptation in Anhedonie, sozialer Dysfunktion, Suchterkrankungen oder Psychopathologien widerspiegelt, können aktive Bewältigungsstrategien zu einer positiven Reaktion auf Stress führen, bei der ein Individuum resistent gegenüber zukünftigen Stresssituationen wird (Resilienz).

 

Akute Stresserfahrungen aktivieren die limbische Stressachse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse), welche ein höchst adaptives neuroendokrines System ist. Außerdem zeigen resiliente bzw. stressanfällige Individuen unterschiedliche epigenetische Profile und veränderte Expressionslevels verschiedener Gene, die in multiple zelluläre Prozesse involviert sind. Ferner manifestieren sich epigenetische Veränderungen nicht nur im Gehirn, sondern auch in der Keimbahn, sodass diese durch Stress modulierte epigenetische Muster an die nächste Generation weitergegeben werden und die Nachkommen wiederum ähnlich stressanfällig sind. Infolgedessen können stressassoziierte Krankheiten wie Depression aber auch andere Beschwerden wie beispielsweise kardiovaskuläre Krankheiten oder Diabetes auftreten ohne dass ein konkreter Stressimpuls vorausging.

 

Transgenerationale epigenetische Vererbung akuter und chronischer Stresserfahrungen und deren Einfluss auf die individuelle Kapazität zur Ausbildung von Resilienz. Die epigenetisch vermittelte Weitergabe paternaler Stresserfahrungen kann ausgehend von der F0-Generation über deren reprogrammierte Keimzellen erfolgen. Ein vergleichbarer Stressphänotyp der F1-Generation würde als intergenerationale Vererbung bezüglich der Weitergabe der F0-Phänotypen bezeichnet. Eine echte transgenerationale Vererbung epigenetischer Signaturen über die väterliche Linie setzt einen entsprechend ähnlichen Stressphänotyp in der F2-Generation voraus. Dieser ergibt sich aus den konstant veränderten Keimzellen der F1-Generation ohne, dass diese erneut einer Stressbelastung ausgesetzt war.

 

Ziel dieses Projekts ist die Aufklärung epigenetischer Faktoren und deren Beitrag zu Vererbung eines erworbenen Stressphänotyps im Mausmodell. Der Fokus liegt hier in der Aufklärung differentiell exprimierter langer und kurzer nicht-kodierender RNAs in Spermienproben zwischen gestressten Tieren und der entsprechenden Kontrollgruppe. Eine weitere/zusätzliche Möglichkeit einen erworbenen Phänotyp an nachfolgende Generationen zu vererben, besteht in unterschiedlichen RNA Modifikationen zwischen den erwähnten Gruppen (bspw. RNA-Methylierung; RNA Methyltransferase DNMT2). Unter der Annahme, dass ein resilienter Phänotyp nicht zu 100% an die Nachkommen vererbt wird, ist die Analyse von Nachkommen interessant, deren Verhaltensphänotyp nicht mehr mit dem des Vaters korreliert. Gehirnregionen, die mit der limbischen Stressachse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse) assoziiert sind, werden nach erfolgreicher Verpaarung der F0- und F1-Männchen ebenfalls molekulargenetisch untersucht, da eine Assoziation differentiell regulierter RNAs zwischen Spermien und den Gehirnarealen der HPA-Achse gezeigt werden konnte. Damit assoziiert ist ein weiterer Punkt des Projekts, der zum Verständnis beitragen soll, wie der Übergang eines sensorischen Reizes von den Sinneszellen des Gehirns zu den Keimzellen erfolgen kann (Soma-Keimzell-Transmission) und damit die Umgehung der Weismann-Barriere. Diesbezüglich konnte vor kurzem gezeigt werden, dass während der Spermiogenese epigenetisch modulierende tRNA-Fragmente aus dem umliegenden Epididymisgewebe akquiriert werden.

 

Ausgewählte Publikationen

Fend-Guella DL, von Kopylow K, Spiess AN, Schulze W, Salzbrunn A, Diederich S, El Hajj N, Haaf T, Zechner U, Linke M. (2019). “The DNA methylation profile of human spermatogonia at single-cell- and single-allele-resolution refutes its role in spermatogonial stem cell function and germ cell differentiation” Mol Hum Reprod. 2019 Jun 6;25(6):283-294

Xu, X, Smorag L, Nakamura T, Kimura T, Dressel R, Fitzner A, Tan X, Linke M, Zechner U, Engel W, Pantakani DV K. (2015). “Dppa3 expression is critical for generation of fully reprogrammed iPS cells and maintenance of Dlk1-Dio3 imprinting“ Nature Communications 6:6008

Siuda D, Wu Z, Chen  Y, Guo L, Linke M, Zechner U, Xia N, Reifenberg G, Kleinert H, Förstermann U, Li H. (2014). “Social isolation-induced epigenetic changes in midbrain of adult mice“ Journal of physiology and pharmacology 65(2): 247-255

Fatima A, Kaifeng S, Dittmann S,  Xu G,  Gupta MK, Linke M, Zechner U, Nguemo F, Milting H,  Farr M,  Hescheler J, Sarić T. (2013). “The Disease-Specific Phenotype in Cardiomyocytes Derived from Induced Pluripotent Stem Cells of Two Long QT Syndrome Type 3 Patients“.PLoS ONE 8(12): e83005

Rieusset A, Schaller F, Unmehopa U, Matarazzo V, Watrin F, Linke M, Georges B, Bischof J, Dijkstra F, Bloemsma M, Corby S, Michel FJ, Wevrick R, Zechner U, Swaab D, Dudley K, Bezin L, Muscatelli F. (2013). “Stochastic Loss of Silencing of the Imprinted Ndn/NDN Allele, in a Mouse Model and Humans with Prader-Willi Syndrome, Has Functional Consequences“ PLoS Genetics 9(9): e1003752

Marquardt JU, Fischer K, Baus K, Kashyap A, Ma S, Krupp M, Linke M, Teufel A, Zechner U, Strand D, Thorgeirsson SS, Galle PR, Strand S. (2013). “SIRT6 dependent genetic and epigenetic alterations are associated with poor clinical outcome in HCC patients.” Hepatology. 58(3): 1054–1064.