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Prof. Dr. Cornelia Dietrich

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Mechanismus der Ferroptose und deren Regulation durch Zell-Zell-Kontakte

 

Die intrinsische oder erworbene Resistenz von Tumorzellen gegenüber Zytostatika ist ein zentrales Problem bei der Behandlung von Tumoren. Viele Zytostatika wirken, indem sie Schäden an der DNA induzieren, was dann über bestimmte Signalkaskaden zum programmierten Zelltod, der Apoptose, führt. Häufig schützen sich Tumorzellen, indem sie entweder die DNA-Schäden reparieren oder sie sehr effizient die Apoptose blockieren. Ein vielversprechender Ansatzpunkt, die Resistenz von Tumorzellen zu überwinden, ist die Einleitung alternativer Zelltodwege. Wir wissen mittlerweile, dass Zellen nicht nur über Apoptose sterben können, sondern über verschiedene nicht-apoptotische Wege, die man als regulierte Nekrose bezeichnet. Regulierte Nekrose bedeutet, dass der Zelltod morphologisch zwar der Nekrose ähnelt, aber nicht unkontrolliert abläuft wie die klassische Nekrose, sondern durch pharmakologische oder genetische Intervention kontrolliert werden kann. Zur regulierten Nekrose gehört beispielsweise die Ferroptose. Ferroptose wird durch Lipidperoxidation ausgelöst, wobei Eisen eine wichtige Rolle spielt. Bislang sind nur wenige Auslöser der Ferroptose identifiziert. Auch die intrazelluläre Signalkaskade der Ferroptose ist weitgehend unbekannt.Wir beschäftigen uns mit der Frage, ob und wie reaktive Sauerstoffspezies Ferroptose auslösen können. Reaktive Sauerstoffspezies spielen beispielsweise eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung und -behandlung, dem Herzinfarkt, der Atherosklerose sowie einigen neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson. 

Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Erforschung der Rolle von Zell-Zell-Kontakten. Im gesunden Organismus regulieren Zell-Zell-Kontakte die Proliferation und die Differenzierung der Zellen. Die Proliferationshemmung durch Zell-Zell-Kontakte wird als Kontaktinhibition bezeichnet. Unsere Arbeiten zur intrazellulären Signalkaskade der Kontaktinhibition hat wesentlich zum Verständnis dieses elementaren Regulationsmechanismus beigetragen. Zur Zeit gehen wir der Frage nach, inwieweit Zell-Zell-Kontakte die Sensitivität gegenüber exogenen Noxen wie reaktiven Sauerstoffspezies beeinflussen und vor Zelltod schützen. Diese Frage ist umso relevanter, als dass auch Tumorzellen häufig Zell-Zell-Kontakte ausbilden, was deren Sensitivität gegenüber Zytostatiker beeinflussen kann. Die mögliche Resistenz von Tumorzellen aufgrund von Zell-Zell-Kontakten ist bislang kaum untersucht.

 

Ausgewählte Publikationen

 

Wenz, C., Faust, D., Linz, B., Turmann, C., Nikolova, T., Dietrich, C. (2019). Cell-cell contacts protect against t-BuOOH-induced cellular damage and ferroptosis in vitro. Arch. Toxicol., doi.org/10.1007/s00204-019-02413-w

 

Wenz, C., Faust, D., Linz, B., Turmann, C., Nikolova, T., Bertin, J., Gough, P., Wipf, P., Schröder, S., Krautwald, S., Dietrich, C. (2018) t-BuOOH induces ferroptosis in human and murine cell lines. Arch. Toxicol., 92, 759-775.

 

Küppers, M., Ittrich, C., Faust, D., and Dietrich, C. (2010). The transcriptional programme of contact-inhibition. J. Cell. Biochem., 110, 1234-1243.                          

 

Faust, D., Dolado, I., Cuadrado, A., Oesch, F., Weiss, C., Nebreda, A., and Dietrich, C. (2005) p38 MAPK is required for contact-inhibition. Oncogene, 24, 7941-7945. 

 

Heit, I., Wieser, R., Herget, T., Faust, D., Borchert-Stuhlträger, M., Oesch, F. and Dietrich, C. (2001) Involvement of Protein kinase Cd in contact-dependent inhibition of growth in human and murine fibroblasts. Oncogene, 20, 5143-5154.

 

Wieser, R., Faust, D., Dietrich, C., and Oesch, F. (1999) p16ink4 mediates contact-inhibition of growth. Oncogene, 18, 277-281

 

 

Signalwege des Arylhydrocarbon-Rezeptors

 

Der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR) stellt einen endogenen Transkriptionsfaktor dar, der durch Umwelttoxine wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAKs) und Dioxin, aber auch durch Substanzen aus der Nahrung wie Flavonoide oder [3,2b]-Indolcarbazol (ICZ) aktiviert wird. Aktivierung des AhRs führt zur Dimerisierung mit ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) und transkriptionellen Aktivierung einiger Cytochrom P450 (CYP) -Isoenzyme, wie z.B. CYP1A1, CYP1A2 und CYP1B1. Die Induktion dieser Enzyme bewirkt eine metabolische Aktivierung von PAKs zu gentoxischen Metaboliten, was ihre karzinogene Wirkung erklärt. Nicht-kanonische Wirkungen des AhRs sind dagegen weit weniger verstanden, wie z.B. seine tumorpromovierende, zellzyklusregulierende Rolle, aber auch mögliche Schutzwirkungen des AhR. Wir konnten zeigen, dass Aktivierung des AhR zu einem Verlust der Kontaktinhibierung in Ovalzellen aus der Rattenleber führt und den zugrundeliegenden Mechanismus aufklären. Aktivierung des AhRs, z.B. durch Dioxin, resultiert in einer Induktion des Transkriptionsfaktors JunD, was die verstärkte Expression des Protoonkogens Cyclin A zur Folge hat. Dieser Weg ist unabhängig von ARNT. Wir konnten weiterhin zeigen, dass der AhR auch protektive Effekte vermittelt. So kann Aktivierung des AhR vor oxidativen DNA-Schäden schützen.

 

Ausgewählte Publikationen

 

Faust, D., Nikolova, T., Wätjen, W., Kaina, B., Dietrich, C. (2017) The Brassica-derived phytochemical indolo [3,2-b] carbazole protects against oxidative DNA damage by Aryl hydrocarbon receptor activation. Arch. Toxicol., 91,967-982.

 

C. Dietrich (2016). Antioxidant functions of the aryl hydrocarbon receptor. Stem Cells International, Volume 2016, Article ID  7943495                                                             

 

Faust, D.*, Vondráček, J.*, Krčmář, P., Umannová, L., Procházková, J., Hrubá, E., Kaina, B., Dietrich, C.**, and Machala, M.** (2013). AhR-mediated changes in global gene expression in rat liver progenitor cells. Arch. Toxicol., 87, 681-698.                                

* equal contribution, ** both corresponding authors

 

C. Dietrich, B. Kaina (2010). The aryl hydrocarbon receptor (AhR) in the regulation of cell -cell  contact and tumor growth, Carcinogenesis, 32, 1319-1328.

 

Weiss, C., Faust, D., Schreck, I., Ruff, A., Farwerck, T., Melenberg, A., Schneider, S.,  Oesch-Bartlomowicz, B., Zatloukalova, J., Vondracek, J., Oesch, F., and Dietrich, C. (2008). TCDD deregulates contact-inhibition in rat liver oval cells via AhR, JunD and Cyclin A. Oncogene, 27, 2198-2207.

 

Oesch-Bartlomovicz, B., Huelster, A., Wiss, O., Antoniou-Lipfert, P., Dietrich, C., Arand, M., Weiss, C., Bockamp, E., and Oesch, F. (2005) Aryl hydrocarbon receptor activation by cAMP versus dioxin: divergent signaling pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 9218-9223.    

 

Weiss, C., Faust, D., Dürk, H., Kolluri, S.K., Pelzer, A., Schneider, S., Dietrich, C., Oesch, F., and Göttlicher, M. (2005) TCDD induces c-jun expression via a novel Ah (dioxin) receptor mediated p38- MAPK dependent pathway. Oncogene, 24, 4975-4983. 

 

Vondracek, J., Bryja, V., Chramostova, K., Krcmar, P., Dietrich, C., Kampl, A., Kozubik, A., and Machala, M. (2005) Aryl hydrocarbon-receptor-activating polychlorinated biphenyls and their hydroxylated metabolites induce cell proliferation in contact-inhibited rat liver epithelial cells. Toxicol. Sci., 83, 53-63.

 

Dietrich, C., Faust, D., Moskwa, M., Kunz, A., Bock, K.-W., and Oesch, F. (2003)

TCDD-dependent downregulation of g-catenin in rat liver epithelial cells. Int. J. Cancer, 103,

435-439.