Professur für Experimentelle Hämostaseologie und Laboratoriumsmedizin

Univ.-Prof. Dr. Sven Danckwardt
Leiter der Experimentelle Hämostaseologie und Laboratoriumsmedizin

Das Modul Experimentelle Hämostaseologie und Laboratoriumsmedizin beschäftigt sich vor allem mit den molekularen Prinzipien (fehl-)regulierter Prozesse in der Blutgerinnung und deren Implikationen für die Diagnostik und Therapie.

Unsere Forschungsinteressen zentrieren sich dabei auf Mechanismen der post-transkriptionellen Genexpressionskontrolle und deren bedeutende Rolle in der regulierten (Patho-)Physiologie der Hämostase. Ein prominentes Beispiel hierfür ist die weltweit verbreitete Thrombingen-Mutation (20210 G>A).

Wir sind aktuell daran interessiert, wie derartige Mechanismen durch externe Einflüsse reguliert werden und wie dies komplexe pathophysiologische Prozesse - wie etwa die rätselhafte Liaison von Blutgerinnung und Tumorbiologie - zu erklären hilft. Von besonderem Interesse sind darüber hinaus die wechselseitigen Interaktionen von Blutgerinnung, Inflammation und Immunität.

Wir verfolgen hierbei einen translationalen Forschungsansatz, der Elemente der Grundlagen-forschung (Biochemie, Molekular- und Zellbiologie), die Modellierung von Krankheiten in Tieren und schließlich die Analyse von Patienten vereint. Durch die Verwendung neuer diagnostischer Tools wie die präklinische (molekulare) optische Bildgebung versuchen wir diese Prozesse nicht-invasiv in lebendigen Subjekten zu visualisieren. Unser Ziel ist es, dieses Wissen schließlich in neue therapeutische und diagnostische Konzepte einfließen zu lassen.

Wir sind ständig auf der Suche nach talentierten Wissenschaftlern und Studenten. Wenn Sie Interesse haben oder weitere Informationen benötigen, zögern Sie nicht mit uns in Kontakt zu treten.

Forschungsschwerpunkte

• Posttranskriptionelle Regulation der Blutgerinnung und darüber hinaus
• Rolle der Blutgerinnung in der Tumorbiologie und darüber hinaus
• Bedeutung der RNA Regulation in der Entwicklung und bei Krankheiten (non coding RNAs, miRNAs, RNA binding proteins)

Wichtiges Elemente sind hierbei genetische Mausmodelle sowie non-invasive preclinical optical imaging.

Zusätzlich entwickeln und nutzen wir NGS-basierte diagnostische Techniken (sCLIP, TRENDseq, miTRAP), um die Mechanismen der RNA Regulation zu entschlüsseln und in großem Maßstab funktionelle RNAi Analysen durchzuführen. Beispielsweise haben wir kürzlich die TREND-DB veröffentlicht. Dabei handelt es sich um eine, in ihrer Vollständigkeit einzigartige, frei-zugängliche Transkriptom-Datenbank der APA (alternative polyadenylation) Landschaft im Kontext von mehr als 170 knock-down Bedingungen. (TREND-DB: explore interactively the dynamic landscape of transcriptome 3'end diversification)

Kooperationspartner

• Dr. Hans Christian Probst (Institut für Immunologie, Universitätsmedizin Mainz)
• Prof. Dr. Stephan Macher-Göppinger, Prof. Dr. W. Roth (Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Mainz)
• Prof. Dr. Tomasso Gori (II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mainz)
• Prof. Pavel Ivanov (Department of Medicine/Rheumatology, Harvard Medical School, Boston USA)
• Prof. Wolfram Ruf (Department of Immunology and Microbial Science, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA)
• Prof. Stefan Hüttelmaier (Institut für Molekulare Medizin, Martin-Luther Universität Halle)
• Prof. Bin Tian (Centrum für Genome Informatik und Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, New Jersey Medical School, USA)
• Prof. Dr. Michael Schäfer (Klinik für Anästhesiologie und Forschungszentrum Translationale Neurowissenschaften, Universitätsmedizin Mainz)
• Prof. Dr. Frank Westermann, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Germany
• Prof. Dr. Ansgar Poetsch, Max-Planck-Institute für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim / School of Biomedical & Healthcare Sciences, Plymouth University

Drittmittelförderung

• Deutsche Forschungsgemeinschaft (DA 1189/2-1 und GRK 1591, Universität Halle)
• Deutsche Forschungsgemeinschaft (INST 371/33-1FUGG)
• Dr. Hella Bühler Preis für Krebsforschung
• Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL)
• Alexander von Humboldt-Stiftung

Wir sind Teil des DFG Schwerpunktprogramms 1935 "Deciphering the mRNP code: RNA-bound Determinants of Posttranscriptional Gene Regulation" und des TICARDIO Ausbildungsnetzwerks (EU Horizon 2020 Programm).

Team - Modul Experimentelle Hämostaseologie und Laboratoriumsmedizin

Medizinische Doktoranden

• Ludwig Eder, cand. med.
• Lisa Pruschinski, cand. med., DCF Fellow
• Lina Schott, cand. med., DGKL Doktorandenstipendium (ehemalige DCF Fellow)
• Nurten Defne Cetiner, cand. med., DCF Fellow
• Constantia Müller, cand. med., DCF Fellow
• Jonas Niedenthal, cand. med., DCF Fellow
• Maria Elsbernd, cand. med. dent.

• Ann-Celine Mathmann, cand med.

Master Studenten

• Svetlana Pavicevic

Alumni

• Dr. Michal Levin, Postdoctoral Scientist, IMB Mainz
• Dr. rer. nat. Shazad Khokhar, Postdoctoral Scientist, Harvard Medical School, USA
• Dr. rer. nat. Anton Ogorodnikov, Postdoctoral Scientist, McManus Laboratory, UCSF 
• Dr. rer. nat. Yulia Kargapolova, Postdoctoral Scientist, Papantonis lab, Cologne 
• Dr. rer. nat. Sergey Tokalov, Senior Postdoc, Animal Imaging, Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Mannheim
• Dr. sc. hum. Kashif Muhammad, Postdoctoral Scientist, Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Mannheim
• Dr. rer. nat. Kathleen Mühlbach

Reviews

• Nourse J, Danckwardt S. A novel rationale for targeting FXI: Insights from the hemostatic miRNA targetome for emerging anticoagulant strategies. Pharmacol Ther 2020 doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107676:107676.
• Nourse J, Spada S, Danckwardt S. Emerging Roles of RNA 3'-end Cleavage and Polyadenylation in Pathogenesis, Diagnosis and Therapy of Human Disorders. Biomolecules 2020;10(6).
• Ogorodnikov, A., Y. Kargapolova and S. Danckwardt (2016). Processing and transcriptome expansion at the mRNA 3' end in health and disease: finding the right end. Pflugers Arch 468(6): 993-1012.
• Krenzlin H, Lorenz V, Danckwardt S, Kempski O, Alessandri B. The Importance of Thrombin in Cerebral Injury and Disease. International journal of molecular sciences 17. 2016.
• Danckwardt S, Hentze MW, Kulozik AE. Pathologies at the nexus of blood coagulation and inflammation: Thrombin in Hemostasis, Cancer and beyond. J Mol Med. 91(11):1257-71. PMID:23955016, 2013.
• Matthias W. Hentze and Andreas E. Kulozik. Krebs, Blutgerinnung und Stress – eine ungewöhnliche Ménage-à-trois.
• Danckwardt S, Hentze MW, Kulozik AE.3' end mRNA processing: molecular mechanisms and implications for health and disease. EMBO J. 6;27(3):482-98, 2008.
• Danckwardt S, Hartmann K, Gehring NH, Hentze MW, Kulozik AE. 3' end processing of the prothrombin mRNA in thrombophilia. Acta Haematol. 115(3-4):192-7, 2006.

Ausgewählte Originalarbeiten

• Marini F, Scherzinger D, Danckwardt S. TREND-DB - A Transcriptome-wide Atlas of the Dynamic Landscape of Alternative Polyadenylation. Nucleic Acids Res 2020 accepted

• Ma, J, Klemm J, Ramírez MG, Frappart, L… Danckwardt S…. Marquardt JU, Hartmann M. CD44 (Cluster of differentiation 44) promotes osteosarcoma progression in mice lacking the tumor suppressor Merlin. Int J Cancer (accepted)

• Schaupp L, Muth S, Rogell L, Kofoed-Branzk M, Melchior F, Lienenklaus S, Ganal-Vonarburg SC, Klein M, Guendel F, Hain T, Schutze K, Grundmann U, Schmitt V, Dorsch M, Spanier J, Larsen PK, Schwanz T, Jäckel S, Reinhardt C, Bopp T, Danckwardt S, Mahnke K, Heinz GA, Mashreghi MF, Durek P, Kalinke U, Kretz O, Huber TB, Weiss S, Wilhelm C, Macpherson AJ, Schild H, Diefenbach A, Probst HC. Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells. Cell 2020;181(5):1080-1096 e1019.

• Häuser F, Gokce S, Werner G, Danckwardt S, Sollfrank S, Neukirch C, Beyer V, Hennermann JB, Lackner KJ, Mengel E, Rossmann H. A non-invasive diagnostic assay for rapid detection and characterization of aberrant mRNA-splicing by nonsense mediated decay inhibition. Mol Genet Metab 2020;130(1):27-35.

• Panova-Noeva M, Wagner B, Nagler M, Arnold N, Prochaska JH, Eckerle S, Spronk HM, Merzenich H, Wingerter A, Schneider A, Danckwardt S, Ten Cate H, Faber J, Wild PS. Relation between platelet coagulant and vascular function, sex-specific analysis in adult survivors of childhood cancer compared to a population-based sample. Sci Rep 2019;9(1):20090.

• Hain T, Melchior F, Kamenjarin N, Muth S, Weslati H, Clausen BE, Mahnke K, Silva-Vilches C, Schutze K, Sohl J, Radsak MP, Bundgen G, Bopp T, Danckwardt S, Schild H, Probst HC. Dermal CD207-Negative Migratory Dendritic Cells Are Fully Competent to Prime Protective, Skin Homing Cytotoxic T-Lymphocyte Responses. J Invest Dermatol 2019;139(2):422-429.

• Ogorodnikov A, Levin M, Tattikota S, Tokalov S, Hoque M, Scherzinger D, Marini F, Poetsch A, Binder H, Macher-Göppinger S, Probst HC, Tian B, Schaefer M, Lackner KJ, Westermann F, Danckwardt S. Transcriptome 3'end organization by PCF11 links alternative polyadenylation to formation and neuronal differentiation of neuroblastoma. Nat Commun 2018;9(1):5331.

• Nourse J, Danckwardt S. A novel rationale for targeting FXI: Insights from the hemostastic miRNA targetome for emerging anticoagulant strategies. BioRxiv 2018. https://doi.org/10.1101/501676

• Nourse J, Braun J, Lackner K, Huttelmaier S, Danckwardt S. Large-scale identification of functional microRNA targeting reveals cooperative regulation of the hemostatic system. J Thromb Haemost 2018;16(11):2233-2245.

• Kargapolova Y, Levin M, Lackner K, Danckwardt S (2017) sCLIP-an integrated platform to study RNA-protein interactomes in biomedical research: identification of CSTF2tau in alternative processing of small nuclear RNAs. Nucleic Acids Res 2017;45(10):6074-6086.

• Steven S, Jurk K, Kopp M, Kröller-Schön S, Mikhed Y, Schwierczek K, Roohani S, Kashani F, Oelze M, Klein T, Tokalov S, Danckwardt S, Strand S, Wenzel P, Münzel T, Daiber A. (2016). Glucagon-like peptide-1 receptor signalling reduces microvascular thrombosis, nitro-oxidative stress and platelet activation in endotoxaemic mice. Br J Pharmacol. 2017;174(12):1620-1632.

• Danckwardt S, Gantzert AS, Macher-Goeppinger S, Probst HC, Gentzel M, Wilm M et al. p38 MAPK Controls Prothrombin Expression by Regulated RNA 3' End Processing. Mol Cell. 41(3):298-310, 2011.

• Danckwardt S, Kaufmann I, Gentzel M, Foerstner KU, Gantzert AS, Gehring NH, Neu-Yilik G, Bork P, Keller W, Wilm M, Hentze MW, Kulozik AE. Splicing factors stimulate polyadenylation via USEs at non-canonical 3' end formation signals. The EMBO journal. 26:2658-2669, 2007.

• Danckwardt S, Hartmann K, Katz B, Hentze MW, Levy Y, Eichele R, Deutsch V, Kulozik AE, Ben-Tal O.The prothrombin 20209 C-->T mutation in Jewish-Moroccan Caucasians: molecular analysis of gain-of-function of 3' end processing. J Thromb Haemost. 4(5):1078-85, 2006.

• Danckwardt S, Gehring NH, Neu-Yilik G, Hundsdoerfer P, Pforsich M, Frede U, Hentze MW, Kulozik AE.The prothrombin 3'end formation signal reveals a unique architecture that is sensitive to thrombophilic gain-of-function mutations. Blood. 104(2):428-35, 2004.

• Danckwardt S, Neu-Yilik G, Thermann R, Frede U, Hentze MW, Kulozik AE. Abnormally spliced beta-globin mRNAs: a single point mutation generates transcripts sensitive and insensitive to nonsense-mediated mRNA decay. Blood. 99:1811-1816, 2002.

TREND-DB: explore interactively the dynamic landscape of transcriptome 3'end diversification (TREND)