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Mechanismen der Therapieresistenz

Forschungsthema

Unser wissenschaftliches Hauptinteresse gilt einerseits den molekularen Mechanismen der Therapieresistenz in malignen Tumoren, andererseits der Identifizierung von prognostischen und prädiktiven Tumormarkern in Krebserkrankungen.

1.) Molekulare Mechanismen der Therapieresistenz in malignen Tumoren
Zu den wichtigsten Fragestellungen der modernen Tumorpathologie gehören die molekularen Mechanismen der Regulation des Zelltodes. Eine zentrale Ursache für das mangelnde Ansprechen von bösartigen Tumorerkrankungen auf Chemotherapie und Bestrahlung sind Defekte in den zellulären Signalkaskaden, welche normalerweise zum Zelltod führen müßten. Unser Forschungsschwerpunkt liegt auf dem Studium der intrazellulären Mechanismen, durch die sich Krebszellen der Auslösung von Apoptose oder von alternativen Zelltodarten entziehen. Die Identifizierung dieser molekularen Resistenzmechanismen ist eine Voraussetzung dafür, neue effektive Behandlungsansätze für Krebs zu entwickeln. So kann durch gezielte Hemmung der zytoprotektiven Mechanismen die Zelltod-Resistenz von Tumorzellen überwunden werden und eine Sensibilisierung der Krebszellen für Zelltod erzielt werden. Außerdem arbeiten wir daran, neue Gene zu identifizieren, die für die klinisch relevante Therapieresistenz von Krebszellen verantwortlich sind. Unsere Studien zur Signaltransduktion sollen dazu beitragen, die molekularen Grundlagen der Therapieresistenz von kolorektalen Karzinomen, urologischen Tumoren und anderen Krebsarten besser zu verstehen.

Projekte:

  • Funktionelle Charakterisierung einer neuen Art des metabolischen Zelltodes: Zytotoxizität durch das HMGB1-Protein.
  • Rolle der Bcl-2-Familienproteine für Zelltod-Resistenz in Kolonkarzinomen.
  • Regulation des Zelltodes durch miRNAs.
  • Mechanismen der Therapieresistenz in Nierenzellkarzinomen durch Störungen im mTOR-Signalweg.
  • Funktionelle Bedeutung alternativer Zelltodarten für Therapieresistenz: Nekrose, Nekroptose und Autophagie.

2.) Identifizierung von Biomarkern für Krebserkrankungen
Aufgrund ihrer zentralen biologischen Bedeutung sind Zelltod-regulierende Proteine entscheidend für den Verlauf und das Therapieansprechen von Krebserkrankungen. Daher untersuchen wir die Expression Zelltod-regulierender Proteine im primären Tumorgewebe, um im Sinne einer prädiktiven molekularen Pathologie neue prognostische und prädiktive Marker bei Krebspatienten zu identifizieren. Die erfolgreiche Identifizierung solcher Tumormarker ist die Voraussetzung für eine individualisierte Krebstherapie.

Projekte:

  • Prognostische Bedeutung von Todesrezeptoren und Todesliganden in Nierenzellkarzinomen.
  • Expression und prognostische Bedeutung von Apoptose-regulierenden Proteinen in Kolonkarzinomen.

 

Ausgewählte Publikationen

  • Schecher S, Walter B, Falkenstein M, Macher-Goeppinger S, Stenzel P, Krümpelmann K, Hadaschik B, Perner S, Kristiansen G, Duensing S, Roth W, Tagscherer KE (2017) Cyclin K dependent regulation of Aurora B affects apoptosis and proliferation by induction of mitotic catastrophe in prostate cancer. International Journal of Cancer, 141, 1643-1653
  • Gdynia G, Sauer SW, Kopitz J, Fuchs D, Duglova K, Ruppert T, Miller M, Pahl J, Cerwenka A, Enders M, Mairbäurl H, Kamiński MM, Penzel R, Zhang C, Fuller JC, Wade RC, Benner A, Chang-Claude J, Brenner H, Hoffmeister M, Zentgraf H, Schirmacher P, Roth W (2016) The HMGB1 protein induces a metabolic type of tumor cell death by blocking aerobic respiration. Nature Communications, 7, 10764
  • Metzig MO, Fuchs D, Tagscherer KE, Gröne HJ, Schirmacher P, Roth W. (2016) Inhibition of caspases primes colon cancer cells for 5-Fluorouracil induced necroptosis driven by NF-κB. Oncogene, 35, 3399-3409
  • Fuchs, D., Metzig, M., Bickeböller, M., Brandel, C., Roth, W. (2015) The Gbeta5 protein regulates sensitivity to TRAIL-induced cell death in colon carcinoma. Oncogene 34, 2753-63
  • Weissinger D, Tagscherer KE, Macher-Goeppinger S, Haferkamp A, Wagener N, Roth W. (2013) The soluble Decoy Receptor 3 is regulated by a PI3K-dependent mechanism and promotes migration and invasion in renal cell carcinoma. Molecular Cancer 10, 120
  • Fassl A, Tagscherer KE, Richter J, Berriel Diaz M, Alcantara Llaguno SR, Campos B, Kopitz J, Herold-Mende C, Herzig S, Schmidt MH, Parada LF, Wiestler OD, Roth W. (2012) Notch1 signaling promotes survival of glioblastoma cells via EGFR-mediated induction of anti-apoptotic Mcl-1. Oncogene 31, 4698-708
  • Gdynia G, Keith M, Kopitz J, Bergmann M, Fassl A, Weber ANR, George J, Kees T, Zentgraf HW, Wiestler OD, Schirmacher P, Roth W. (2010) Danger signaling protein HMGB1 induces a distinct form of cell death accompanied by formation of giant mitochondria. Cancer Research, 70, 8558-68
  • Böck BC, Tagscherer KE, Fassl A, Krämer A, Oehme I, Zentgraf HW, Keith M, Roth W. (2010) The PEA-15 protein regulates autophagy via activation of JNK. The Journal of Biological Chemistry 285, 21644-54
  • Funke B, Autschbach F, Kim S, Lasitschka F, Strauch U, Rogler G, Gdynia G, Li L, Gretz N, Macher-Goeppinger S, Sido B, Schirmacher P, Meuer S, Roth W: (2009) Functional characterization of Decoy Receptor 3 in Crohn’s disease. Gut 58, 483-91
  • Macher-Goeppinger S, Aulmann S, Tagscherer KE, Wagener N, Haferkamp A, Penzel R, Brauckhoff A, Hohenfellner M, Sykora J, Walczak H, Teh BT, Autschbach F, Herpel E, Schirmacher P, Roth W. (2009) Prognostic value of Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and TRAIL receptors in renal cell cancer. Clinical Cancer Research, 15, 650-9
  • Tagscherer KE, Fassl A, Campos B, Farhadi M, Kraemer A, Böck BC, Macher-Goeppinger S, Radlwimmer B, Wiestler OD, Herold-Mende C, Roth W. (2008) Apoptosis-based treatment of glioblastomas with ABT-737, a novel small molecule inhibitor of Bcl-2 family proteins. Oncogene, 27, 6646-56
  • Eckert A, Böck B, Tagscherer K, Haas TL, Grund K, Sykora J, Herold-Mende C, Ehemann V, Hollstein M, Chneiweiss H, Wiestler OD, Walczak H, Roth W. (2008) The PEA-15/PED protein protects glioblastoma cells from glucose deprivation-induced apoptosis via the ERK/MAP kinase pathway. Oncogene, 27, 1155-66
  • Gassler N *, Roth W *, Funke B, Schneider A, Herzog F, Tischendorf JJW, Grund K, Penzel R, Bravo IG, Mariadason J, Ehemann V, Sykora J, Haas TL, Walczak H, Ganten T, Zentgraf H, Erb P, Alonso A, Autschbach F, Schirmacher P, Knüchel R, Kopitz J. (2007) Regulation of enterocyte apoptosis by acyl-CoA synthetase 5 splicing. Gastroenterology, 133, 587-598 ( * shared first authorship)
  • Roth W, Reed JC. (2002) Apoptosis and cancer: When BAX is TRAILing away. Nature Medicine, 8, 216-218
  • Roth W, Stenner-Liewen F, Pawlowski K, Godzik A, Reed JC. (2002) Identification and characterization of DEDD2, a Death Effector Domain-containing protein. The Journal of Biological Chemistry, 277, 7501-8
  • Roth W, Isenmann S, Nakamura M, Platten M, Wick W, Kleihues P, Bähr M, Ohgaki H, Ashkenazi A, Weller M. (2001) The soluble decoy receptor-3 is expressed by malignant glioma and suppresses CD95 ligand-induced apoptosis and chemotaxis. Cancer Research, 61, 2759-65
  • Roth W, Wild-Bode C, Platten M, Grimmel C, Melkonyan HS, Dichgans J, Weller M. (2000) Secreted Frizzled related proteins inhibit motility and promote growth of malignant glioma cells. Oncogene, 19, 4210-20

     

    AG-Mitarbeiter

    Dr. rer. nat. Katrin Tagscherer

    Univ.-Prof. Dr. med. Wilfried Roth

    Stefanie Deckert

    Katharina Frei

    Hanna Schulte

    Jutta Richter

    Susanne Barth

    Ute Hildebrand

     

    Kontaktadresse

     Dr. rer. nat. Katrin Tagscherer

     Univ.-Prof. Dr. med. Wilfried Roth