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Strukturproteine in der Pathogenese chronischer Lebererkankungen

Arbeitsgruppenleitung:

Univ.-Prof. Dr. med. Beate K. Straub

Tel. 06131 17-7301

 beate.straub@unimedizin-mainz.de

 

Arbeitsgruppenmitglieder:

Dr. phil. nat. Hagen Witzel (Postdoc)
Dr. med. Dirk Ridder (Assistenzarzt)

Karin Molter (MTA)
Sabine Jakobowski (MTA)

 

Frühere Arbeitsgruppenmitglieder (Heidelberg):

 

Projekt: Lipidtropfen-assoziierte Proteine bei Steatose und Steatohepatitis sowie in der Hepatokarzinogenese

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Die Leberparenchymverfettung (Steatosis hepatis) zählt zu den häufigsten chronischen Lebererkrankungen in den westlichen Industrieländern und ist durch verschiedene Umstände ausgelöst, wie z.B. durch Alkoholkonsum, metabolisches Syndrom, Medikamente und Toxine sowie durch eine chronische Hepatitis C. Eine blande hepatozelluläre Steatose kann zu einer Steatohepatitis fortschreiten, zu einer Leberzirrhose führen und die Entstehung von Hepatozellulären Karzinomen begünstigen. Eine Steatose ist charakterisiert durch eine Akkumulation von Lipidtropfen mit einem Triacylyceridgehalt, der 5 % des Lebergewichts überschreitet. Lipidtropfen sind dynamische Zellorganellen, deren Biogenese, Strukturerhalt und Abbau von amphiphilen Proteinen der PAT/Perilipin-Familie reguliert wird (Perilipin, Adipophilin, TIP47, S3-12, MLDP; gemäß aktueller Nomenklatur Perilipine 1-5). Aus Tier- und Zelkulturmodellen ist bekannt, dass PAT-Proteine Lipidtropfen stabilisieren und deren Lipolyse kontrollieren. Ein Fehlen von Perilipin in Mäusen führt selbst unter Hochfettdiät zu einer besonders schlanken Maus. Ein Fehlen von Adipophilin oder TIP47 in Mäusen verhindert die Entstehung einer Leberzellverfettung. Während Adipophilin und TIP47 nahezu ubiquitär vorkommen, wurde Perilipin lange Zeit für spezifisch für Adipozyten gehalten.

Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass humane Hepatozyten bei einer Steatose neben Adipophilin, TIP47, MLDP und S3-12 de novo Perilipin bilden.  PAT-Proteine zeigen dabei ein differentielles Vorkommen an unterschiedlich großen Lipidtropfen, in verschiedenen Zelltypen (Hepatozyten, hepatische Sternzellen), in verschiedenen Leberzonen (periportal versus perizentral), bei unterschiedlichem Steatosegrad und gemäß zeitlicher Entwicklung einer Steatose (akute mikrovesikuläre versus chronische makrovesikuläre Verfettung). Während TIP47 und MLDP an mikrovesikuläre Lipidtropfen bei einer akuten Leberzellschädigung rekrutiert werden, stellt Adipophilin einen generellen Lipidtropfenmarker auch in anderen Zelltypen dar, und Perilipin kommt nicht bei akuter Schädigung vor, sondern wird erst im Verlauf einer chronischen Steatose gebildet. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass PAT-Proteine wichtig für Reifung und Abbau verschiedener Lipidtropfen-Subpopulationen sind. Interessanterweise ist eine Akkumulation kleiner Lipidtropfen und deren assoziierter Proteine ein häufiges Phänomen vieler menschlicher Malignome, insbesondere dem hepatozellulären Karzinom, was als Hinweis für einen veränderten Tumorstoffwechsel interpretiert werden kann (lipogener Phänotyp/ Warburg-Effekt). EIne Herunterregulation von Adipophilin und/oder TIP47 in Kulturzellen verringert nicht nur die Triacylglyceridspeicherung in Lipidtropfen, sondern führt auch konsekutiv zu einer Hochregulation anderer PAT-Proteine wie MLDP und Perilipin.

Aktuell werden die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und funktionellen Aspekte des PAT-Protein-Metabolismus bei Steatose, Steatohepatitis und in der Hepatokarzinogenese weiter in situ, in vitro und in vivo in Mausmodellen untersucht.

 

Literatur (Auszug):

 

Projekt: Zell-Zell-Kontakte in der Organogenese und Hepatokarzinogenese

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Zell-Zell-Kontakte sind für multizelluläre Organismen eine Grundvoraussetzung und spielen u.a. bei der Embryo- und Organogenese eine essentielle Rolle. Veränderungen der Zell-Zell-Verbindungen vom Typ der sogenannten „Adherens Junctions“ (AJ) sind daneben maßgeblich bei der Entstehung, Progression und Metastasierung von Karzinomen beteiligt. Die Transmembran-Glykoproteine der AJ, klassische Cadherine, werden zell- bzw. gewebs- und differenzierungsspezifisch synthetisiert, zum Beispiel wird E-Cadherin typischerweise von epithelialen Zellen gebildet, N-Cadherin hingegen wurde zuerst in neuronalen Zellen, dann auch in mesenchymalen Zellen nachgewiesen. Der Verlust der membranären E-Cadherin-Expression und die Überexpression von N-Cadherin wurde bei verschiedenen Karzinomen, so auch dem hepatozellulären Karzinom, mit Invasion und Metastasierung korreliert und als „epithelial-mesenchymale Transition“ (EMT) der Tumorzellen gedeutet, die für den Patienten mit einer schlechten Prognose einhergeht. Aktuelle Daten belegen, dass Hepatozyten und hepatozytäre Zellkulturzellen neben E- unerwarteterweise auch N-Cadherin bilden und in AJ in Form von Heterodimeren vorliegen. Dies widerspricht zum einen der Vorstellung, dass epitheliale Zellen kein N-Cadherin tragen, zum anderen stellt es das gängige Dogma in Frage, dass E- und N-Cadherin eine grundsätzlich gegenläufige Verteilung in unterschiedlichen Geweben aufweisen und gegensätzliche Funktionen erfüllen. In Kooperation mit Abteilung Zellbiologie, DKFZ Heidelberg, unter Leitung von Prof. Dr. Werner W. Franke, werden die AJ von Hepatozyten, hepatozellulären Karzinomen und davon abgeleiteten Kulturzellen deswegen mit proteinbiochemischen, molekularbiologischen, fluoreszenz- und elektronenmikroskopischen Methoden analysiert und ihre Bedeutung für die Organo- sowie Tumorigenese aufgeklärt. Hiermit können nicht nur Rückschlüsse auf die Hepatogenese und Hepatokarzinogenese gezogen werden, sondern auch auf die normale Entwicklung und die Bildung und Progression von Tumoren im Allgemeinen.

 

Literatur (Auszug):

 

Kooperationspartner:

 

Drittmittel:

 

Preise und Stipendien:

 

Jobs:

Medizinstudenten, die an einer experimentellen medizinischen Dissertation Interesse haben, sind herzlich willkommen