DRUCKEN

Skeletterkrankungen / Wachstumsstörungen

3-M-Syndrom

CCDC8, CUL7, OBSL1 (3 Gene)

Rubinstein-Taybi-Syndrom: Sequenzierung und Deletions-/Duplikations-Screening

CREBBP S,M

Seckel-Syndrom

ATR, CENPJ, CEP152, CEP63, NSMCE2, PCNT, PLK4, RBBP8, TRAIP (9 Gene)

Kabuki-Syndrom

CHD7, EYA1, FLNB, HNRNPK, IRF6, KDM1A, KDM6A, KMT2D, SIX5 (9 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ATR, BCS1L, CCDC8, CDC45, CDC6, CDT1, CENPJ, CEP152, CEP63, CHD7, CREBBP, CUL7, DNA2, EP300, EYA1, FLNA, FLNB, HNRNPK, IRF6, KDM1A, KDM6A, KMT2D, LARP7, MAP3K7, NIN, NOTCH2, NSMCE2, OBSL1, ORC1, ORC4, ORC6, PCNT, PLK4, POC1A, RBBP8, RNU4ATAC, RTTN, SIX5, SH3PXD2B, SRCAP, TAB2, TRAIP, TRIM37, XRCC4 (44 Gene)

Die klinischen Phänotypen der von diesem Panel abgedeckten Störungen variieren in der Schwere der Wachstumsverzögerung und Mikrozephalie sowie im Grad der geistigen Behinderung, es kann jedoch zu einer signifikanten klinischen Überlappung zwischen den Syndromen kommen. Der Intellekt ist in den meisten Fällen des mikrozephalen osteodysplastischen primordialen Zwergwuchses Typ II (MOPD II) und des Meier-Gorlin-Syndroms intakt, während das Seckel-Syndrom klassisch durch eine erhebliche geistige Behinderung gekennzeichnet ist. Die genetischen Grundlagen vieler dieser Störungen wurden kürzlich aufgeklärt, und es wurde gezeigt, dass die beteiligten Gene für grundlegende biologische Prozesse wie die DNA-Replikation und die Reparatur von Schäden von entscheidender Bedeutung sind. Der mikrozephale Urzwergwuchs stellt eine Gruppe von Erkrankungen dar, die durch eine schwere prä- und postnatale Wachstumsbeschränkung bei gleichzeitiger Mikrozephalie gekennzeichnet sind. Diese Störungen umfassen MOPD I (Taybi-Linder-Syndrom), II und III, verschiedene Arten des Seckel-Syndroms und das Meier-Gorlin-Syndrom. In der Literatur wurden insgesamt 150 veröffentlichte Fälle von MOPD vom Typ I, II und III beschrieben. Das 3-M-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine Einschränkung des pränatalen Wachstums ohne erkennbare Pathologie der Mutter oder der Plazenta und durch das Versagen des postnatalen Aufholwachstums, was zu einer signifikanten proportionalen Kleinwuchsform führt. Es wird geschätzt, dass 77,5% des 3-M-Syndroms auf Mutationen im CUL7-Gen, 16% auf Mutationen im OBSL1-Gen und weniger als 5% auf Mutationen im CCDC8-Gen zurückzuführen sind. Dieses Panel enthält auch andere Gene, die Syndrome mit vorgeburtlicher Wachstumsverzögerung verursachen, wie das Rubinstein-Taybi und das Kabuki-Syndrom.

Amelogenesis Imperfecta

AMELX, C4orf26, DLX3, DSPP, ENAM, FAM20A, FAM83H, GPR68, ITGB6, KLK4, LAMB3, LTBP3, MMP20, SLC24A4, WDR72, WNT10B (16 Gene)

Hereditäre Zahnentwicklungsanomalien umfassen Amelogenesis imperfecta (AI), Dentinogenesis imperfecta (DI) und Dentindysplasie (DD). Diese können entweder isoliert sein oder als Teil eines umfassenderen genetischen Syndroms auftreten. Sie können autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder x-chromosomal vererbt werden. AI ist eine Gruppe von vererbten Defekten der Zahnschmelzbildung. Die betroffenen Zähne sind klein, verfärbt und empfindlich oder neigen zu schnellem Verschleiß und Bruch. KI betrifft am häufigsten fast alle primären und permanenten Zähne. Zu den häufigsten Ursachen für nicht-syndromale AI gehören Mutationen in ENAM-, AMELX-, MMP20- und KLK4-Genen. DI ist eine weitere Gruppe von Störungen der Zahnentwicklung, die durch eine schwere Hypomineralisierung des Dentins und eine veränderte Dentinstruktur gekennzeichnet sind. Sowohl Primär- als auch Sekundärzähne sind betroffen. Die betroffenen Zähne können graublau oder bernsteinbraun und durchscheinend sein, Kronen sind bauchig, Wurzeln können schmal und Wurzelkanäle klein oder nicht vorhanden sein. Typ I Dentinogenesis imperfecta tritt als Teil der Osteogenesis imperfecta auf, Typ II und III treten jedoch als isolierte Störungen auf. DD ist eine weitere erbliche Gruppe von Dentindefekten. Es zeichnet sich durch opaleszierende Milchzähne, aber normalerweise gefärbte Sekundärzähne aus. DD Typ I betraf kurze Wurzeln oder wurzellose Zähne und ist mit vorzeitigem Zahnverlust verbunden. Bei DD Typ II weisen die Pulpakammern eine abnormale Form auf und können mehrere intrapulparale Verkalkungen aufweisen. Die häufigste Ursache für erblich isoliertes DI und DD sind Mutationen im DSPP-Gen.

Chondrodysplasie Punctata

AGPS, ARSE, ASS, EBP, GDF5, GNPAT, LBR, MGP, NSDHL, PEX14, PEX19, PEX7 (10 Gene)

Chondrodysplasia punctata ist eine klinisch und genetisch vielfältige Gruppe seltener Krankheiten, die die Merkmale punktierter Epiphysen und Skelettveränderungen aufweisen. Abhängig von der Erkrankung kann auch eine geistige Behinderung vorliegen. Zu den Symptomen einer rhizomelischen Chondroplasia punctata (RCDP) gehören eine proximale Verkürzung der Gliedmaßen, Katarakte, schwere geistige Behinderungen, Krampfanfälle und kalkhaltige Knorpelflecken. Etwa 50% der Patienten sind schwer betroffen und überleben nicht länger als fünf Jahre. RCDP1 (verursacht durch Mutationen in PEX7), RCDP2 (verursacht durch Mutationen in GNPAT) und RCDP3 (verursacht durch Mutationen in AGPS) sind klinisch nicht unterscheidbar. X-chromosomale-dominante Chondrodysplasia punctata (CDPX2, auch bekannt als Conradi-Hünermann-Syndrom) ist gekennzeichnet durch asymmetrische Verkürzung der Gliedmaßen, charakteristische Gesichtsmerkmale, Katarakte, Ichthyose, grobes Haar und Alopezie. CDPX2 ist mit einer bemerkenswerten klinischen intra- und interfamiliären Variabilität von mild bis tödlich verbunden. Es wird durch Mutationen im EBP-Gen verursacht. X-chromosomal-rezessive Chondrodysplasia punctata (CDPX1), auch bekannt als CDP vom brachytelephalangischen Typ, wird durch Mutationen des ASS-Gens verursacht. Es ist gekennzeichnet durch kurze distale Phalangen, mäßige Wachstumsstörung, symmetrische Beteiligung der Gliedmaßen, Nasenhypoplasie und dysmorphe Gesichter. Ichthyose und geistige Behinderung wurden bei Patienten mit zusammenhängenden Gensyndromen berichtet. Ungefähr 40% der männlichen Patienten mit CDPX1 haben keine ASS-Mutationen. Einige mutationsnegative Fälle können auf einen Vitamin-K-Mangel der Mutter oder eine Warfarin-Exposition zurückzuführen sein. Das rhizomele chondrodysplasie Punctata gehört zum Formenkreis der peroxisomalen Biogenesestörungen.

Kraniofaziale Dysostose

ALX1, ALX3, ALX4, DHODH, EFNB1, EFTUD2, POLR1D, SF3B4, TCOF1 (9 Gene)

Patellare Dysostose / Meier-Gorlin-Syndrom

CDC45, CDC6, CDT1, KAT6B, LMX1B, ORC1, ORC4, ORC6, TBX4 (9 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ALPL, ALX1, ALX3, ALX4, BMPER, CDC45, CDC6, CREBBP, CDT1, DHODH, DLL3, EFNB1, EFTUD2, EHMT1, EP300, EVC, EVC2, GDF3, GDF6, HDAC8, HES7, HSPG2, KAT6B, LIFR, LMX1B, MEOX1, MESP2, MNX1, MYCN, MYO18B, NIPBL, ORC1, ORC4, ORC6, POLR1A, POLR1C, POLR1D, RIPPLY2, SF3B4, SMC1A, SMC3, SNRPB, SRCAP, TBX4, TBX6, TCOF1, TWIST1, UBE2A (48 Gene)

Gesichtsdysostosen sind eine Gruppe angeborener kraniofazialer Anomalien, die durch eine abnormale Entwicklung des ersten und zweiten Rachenbogens während der Embryogenese verursacht werden. Das Treacher-Collins-Syndrom (TCS), auch bekannt als Treacher-Collins-Franceschetti-Syndrom oder mandibulofaziale Dysostose, ist eine seltene autosomal-dominante angeborene Störung, die durch kraniofaziale Deformitäten wie fehlende Wangenknochen gekennzeichnet ist. TCOF1-Genmutationen sind die häufigste Ursache für TCS und machen 81 bis 93% aller Fälle aus. Andere in dem kompletten Dysostosen Panel enthaltene Syndrome umfassen das Rubinstein-Taybi-Syndrom, das Floating-Harbor-Syndrom, das Nager-Syndrom und das Miller-Syndrom. Des Weiteren deckt dieses Panel patellare Dysostosen ab und Dysostosen mit vorwiegender vertebraler und kostaler Beteiligung.

Adams-Oliver-Syndrom

ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, KCTD1, NOTCH1, RBPJ, UBR1 (8 Gene)

Brachydaktylie

BMP2, BMPR1B, CHSY1, DHCR7, DLX5, ESCO2, FAM58A, GDF5, GNAS, HOXA13, HOXD13, IHH, MYCN, NOG, PDE3A, PDE4D, PTDSS1, PTHLH, RECQL4, ROR2, SOX9, TP63, WNT10B (23 Gene)

Cornelia-de-Lange-Syndrom

ANKRD11, AFF4, BRD4, HDAC8, NIPBL, RAD21, SMC1A, SMC3, UBE2A (9 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AFF4, ANKRD11, ARHGAP31, ARID1A, ARID1B, ATR, BHLHA9, BMP2, BMPR1B, BRCA2, BRD4, BRIP1, CDH3, CHSY1, DHCR7, DHODH, DLL4, DLX5, DOCK6, EOGT, ERCC4, ESCO2, FAM58A, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FGF10, FGF16, FGF9, FGFR1, GDF5, GJA1, GLI3, GNAS, HDAC8, HOXA13, HOXD13, IHH, KCTD1, KYNU, LMBR1, LRP4, MYCN, NIPBL, NOG, NOTCH1, NSDHL, PALB2, PDE3A, PDE4D, PITX1, PTDSS1, PTHLH, PUF60, RAD21, RAD51C, RBM8A, RBPJ, RECQL4, ROR2, SALL1, SALL4, SF3B4, SLX4, SMC1A, SMC3, SOX9, TBX15, TBX3, TBX5, TP63, UBR1, WNT10B, WNT7A, XRCC2 (82 Gene)

Extremitätenfehlbildungen treten bei isolierten Extremitätenreduktionsdefekten und gespaltenen Hand / Fuß-Anomalien sowie bei einigen syndromalen Formen auf, wie dem Cornelia de Lange-Syndrom, das durch Mutationen in den Genen NIPBL, RAD21, SMC3, HDAC8 oder SMC1A, dem Adams-Oliver-Syndrom, verursacht durch die Gene ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 oder RBPJ und das Fanconi-Anämie-Syndrom, das am häufigsten durch die Gene FANCA, FANCC oder FANCG verursacht wird. Extremitätenreduktionsdefekte sind angeborene Extremitätenanomalien, die den Daumen oder den Radius der Hand (Daumen / radiale Hypoplasie oder Aplasie) beeinflussen oder transversale terminale oder longitudinale Reduktionsdefekte oder Hypoplasie der Extremität verursachen können. Diese Gliedmaßenanomalien können einseitig oder beidseitig sein und nur Hände, nur Füße oder alle Gliedmaßen können betroffen sein. Unterschiedliche genetische und auch nicht genetische Ätiologien können sehr ähnliche Phänotypen der Gliedmaßen verursachen, was die klinische Diagnostik dieser Anomalien manchmal schwierig macht. Mutationen von TBX5 verursachen das Holt-Oram-Syndrom, das durch eine Kombination von Herzfehlern und Missbildungen der oberen Extremitäten gekennzeichnet ist. Das Thrombozytopenie-Abwesenheitsradius (TAR) -Syndrom wird durch Mutationen im RBM8A-Gen verursacht und ist durch bilaterales Fehlen der Radien und Thrombozytopenie gekennzeichnet. In der Regel sind Daumen vorhanden. SALL4-Mutationen können das Duane Radial Ray (Okihiro) -Syndrom mit unterschiedlichem Grad an Radialstrahlhypoplasie und Duane-Anomalie verursachen. Die gespaltene Hand- / Fußfehlbildung (SHFM) bezieht sich auf eine seltene angeborene Fehlbildung mit mittleren Hand- und Fußspalten. SHFM kann isoliert werden oder das Syndrom ist genetisch heterozygot. Die typischste Form der Vererbung ist autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz.

Gastrointestinale Atresie

CDK9, CHD7, CLMP, DHCR7, EFTUD2, FANCB, FANCC, GLI3, MID1, MNX1, MYCN, PTF1A, RFX6, SOX2, TTC7A (15 Gene)

Darmatresien sind häufige Ursachen für Darmverschluss bei Neugeborenen. Die hereditäre multiple Darmatresie (HMIA) ist eine schwere angeborene Störung, die in den ersten Lebensmonaten häufig tödlich verläuft. HMIA umfasst typischerweise mehrere Läsionen, die auf verschiedenen Ebenen im Dünn- und Dickdarm auftreten. In einigen Fällen ist die Krankheit entweder mit einem leichten oder einem schweren kombinierten Immundefekt verbunden. HMIA wird durch homozygote oder compound heterozygote Mutationen in TTC7A verursacht. Die Prävalenz von HMIA ist unbekannt, aber es ist eine sehr seltene Erkrankung. Die Darmatresie ist ein Merkmal bei vielen Entwicklungssyndromen. Patienten mit CHARGE-Syndrom können gastrointestinale Anomalien aufweisen. CHARGE wird durch Mutationen in CHD7 verursacht und autosomal-dominant vererbt. Entwicklungsstörungen in der Speiseröhre treten häufig bei Patienten mit Opitz G / BBB-Syndrom auf. Mutationen in SOX2 wurden Anophthalmie / Mikrophthalmie-Ösophagus-Atresie-Syndrom assoziiert.

Morbus-Hirschsprung

BDNF, CELSR3, EDN3, EDNRB, KIFBP, L1CAM, MITF, NRG1, NRTN, PAX3, PHOX2B, RET, RMRP, SOX10, ZEB2 (15 Gene)

Die Hirschsprung-Krankheit (HSCR) oder angeborene intestinale Aganglionose ist ein Geburtsfehler, der durch das völlige Fehlen neuronaler Ganglienzellen in einem Teil des Darmtrakts gekennzeichnet ist. Nervenzellen sind für die Funktion des Dickdarms von entscheidender Bedeutung, da sie die regelmäßigen Muskelkontraktionen kontrollieren, die die Nahrung durch den Darm bewegen. Bei der HSCR umfasst das aganglionäre Segment das distale Rektum und eine variable Länge des angrenzenden proximalen Darms. Bei 80% der Personen ist die Aganglionose auf den Rektosigmoidkolon (Kurzsegmentkrankheit) beschränkt, bei 15% bis 20% erstreckt sie sich proximal zum Sigmoidkolon (Langsegmentkrankheit) und bei etwa 5% betrifft die Aganglionose den gesamten Dickdarm (totale Kolonaganglionose). Betroffene Säuglinge haben in der Regel eine beeinträchtigte Darmmotilität, z. B. ein Versagen des Mekoniums innerhalb der ersten 48 Lebensstunden, Verstopfung, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Blähungen und gelegentlich Durchfall in den ersten zwei Lebensmonaten. In den milderen Formen kann sich die Erstdiagnose von HSCR jedoch bis zur späten Kindheit oder zum Erwachsenenalter verzögern. Daher sollte HSCR bei Personen mit lebenslanger schwerer Verstopfung in Betracht gezogen werden. Personen mit HSCR sind einem Risiko für Enterokolitis und / oder potenziell tödliche Darmperforation ausgesetzt. HSCR wird als Neurokristopathie angesehen, eine Störung von Zellen und Geweben, die aus dem Nervenkamm stammen, und kann als isolierter Befund oder als Teil einer Multisystemstörung auftreten. Es werden sowohl syndromale als auch nicht-syndromale Ursachen von HSCR erkannt. Etwa ein Drittel der Kinder mit Hirschsprung-Krankheit ist an anderen Organsystemen beteiligt. Beispiele für monogene syndromale Formen von HSCR (von diesem Panel abgedeckt) sind das Waardenburg-Syndrom Typ 4 (autosomal-rezessive Erkrankung aufgrund von EDNRB, EDN3-Mutationen, bei denen HSCR häufig vorkommt, und autosomal-dominante Form bei SOX10-Mutationen, bei denen HSCR in fast 100% der Fälle vorhanden ist), Mowat-Wilson-Syndrom (Mutationen in ZEB2, HSCR in 41-71% der Fälle vorhanden) und multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2A und 2B) (Mutationen in RET). Ungefähr 50% der familiären Fälle von HSCR sind heterozygot für Mutationen in RET, jedoch beträgt die Penetranz dieser Mutationen nur 50 bis 70%, ist geschlechtsabhängig und variiert je nach Ausmaß der Aganglionose. Die Inzidenz von HSCR beträgt ungefähr 1 / 5.000 Lebendgeburten, variiert jedoch zwischen verschiedenen Populationen.

Heterotyxie und Situs inversus

ACVR2B, CCDC11, DNAH11, DNAH5, DNAI1, LEFTY2, MMP21, NODAL (8 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ACVR2B, ANKS6, ARMC4, C21ORF59, CCDC103, CCDC11, CCDC114, CCDC151, CCDC39, CCDC40, CFAP53, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAAF5, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAL1, DYX1C1, FOXH1, GDF1, INVS, LEFTY2, LRRC6, MMP21, NODAL, PIH1D3, PITRM1, PKD1L1, SPAG1, TTC25, ZIC3, ZMYND10 (35 Gene)

Heterotaxie ist eine Erkrankung, bei der die inneren Organe in Brust und Bauch abnormal angeordnet sind und häufig komplexe kardiovaskuläre Missbildungen auftreten. Die Sequenz der rechten Isomerie (Asplenia-Syndrom, Ivemark-Sequenz, rechtsatriale Isomerie) verursacht eine komplexe angeborene Herzkrankheit, zwei morphologisch rechte Vorhöfe und oft einen einzelnen Ventrikel sowie AVSD, TGA und anomale pulmonale venöse Drainage. Die Milz kann fehlen und es kann zu einer abnormalen Faltung des Darms kommen. In der linken Isomerie-Sequenz (Polysplenia-Syndrom) gibt es zwei morphologisch verbleibende Vorhöfe und das Fehlen des Sinusknotens, die eine vollständige Herzblockade verursachen können. Die damit verbundenen Herzfehler sind in der Regel nicht so schwerwiegend wie bei der Rechtsisomerie. Es können mehrere kleine Milzen gefunden werden und es kann zu einer abnormalen Faltung des Darms kommen. Die Isomerie-Sequenz tritt mit einer Inzidenz von 1 / 24.000 auf und macht etwa 1% der angeborenen Herzfehler aus. Situs inversus ist eine Erkrankung mit vollständiger spiegelbildlicher Anordnung der inneren Organe. Es betrifft ungefähr 1 / 10.000 Personen und ist mit einem erhöhten Risiko für angeborene Herzerkrankungen verbunden. Situs inversus kann auch in Verbindung mit primärer Ziliardyskinesie auftreten. Ein Teil der Lateralitätsstörungen erklärt sich durch Mutationen in bekannten Genen und kann autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbt werden.

Idiopathischer Kleinwuchs Sequenzierung und Duplikations-/Deletions-Screening

SHOXS,M

Kleinwuchs Erweitertes Gen-Set

ACTB, ACTG1, AMMECR1, ARCN1, ATR, B3GAT3, BCS1L, BRAF, CBL, CCDC8, CDC45, CDC6, CDT1, CENPJ, CEP152, CEP63, COL27A1, CREBBP, CUL7, DHCR7, DONSON, EP300, FGD1, FGFR3, FN1, GH1, GHR, GHRHR, GHSR, GLI2, GNAS, HDAC8, HESX1, HRAS, IDUA, IGF1, IGF1R, IGFALS, INSR, IRS1, KRAS, LARP7, LFNG, LHX3, LHX4, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, NIPBL, NOTCH2, NRAS, OBSL1, ORC1, ORC4, ORC6, OSGEP, OTX2, PCNT, PISD, PITX2, POC1A, POP1, POU1F1, PPP3CA, PRMT7, PROP1, PTPN11, PUF60, RAD21, RAF1, RALA, RASA2, RBBP8, RIT1, RNU4ATAC, RRAS, RTTN, SGMS2, SHOC2, SHOX, SMARCA2, SMARCE1, SMC1A, SMC3, SOS1, SOX11, SOX2, SOX3, SRCAP, STAT5B, TALDO1, TBX19, TBX2, TBX3, TOP3A, TRIM37, TRMT10A, XRCC4 (98 Gene)

Die klinischen Phänotypen der von diesem Panel abgedeckten Störungen variieren in der Schwere der Wachstumsverzögerung und Mikrozephalie sowie im Grad der Entwicklungsverzögerung, es kann jedoch zu einer signifikanten klinischen Überlappung zwischen den Syndromen kommen. Zusätzlich zu den von den Unterpanels abgedeckten Störungen deckt dieses umfassende Panel mehrere andere Krankheiten ab, die mit Kleinwuchs verbunden sind, wie z. B. Wachstumsverzögerung aufgrund von Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor I-Resistenz oder IGF1-Mangel (Mutationen in IGF1R und IGF1), Hypothyreose aufgrund auf defiziente Transkriptionsfaktoren, die an der Entwicklung oder Funktion der Hypophyse beteiligt sind (HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1 und PROP1), das Rubinstein-Taybi-Syndrom (CREBBP und EP300), das Cornelia de Lange-Syndrom (NIPBL, RAD21, SMC3, HDAC8 und SMC1A) und verschiedene Formen von unverhältnismäßiger Kleinwuchsform. Überproportionale Kleinwuchsform kann sich als kurzgliedriger Kleinwuchs oder Kurzstammkleinwuchs manifestieren. Achondroplasie (autosomal-dominant, FGFR3) ist die häufigste Form einer unverhältnismäßigen Wachstumsverzögerung. Die geschätzte Inzidenz liegt weltweit bei etwa 1 / 25.000 Lebendgeburten. Die Identifizierung seltener monogener Ursachen für Kleinwuchs ist von entscheidender Bedeutung, da die genetische Diagnose den Kliniker auf andere medizinische Komorbiditäten aufmerksam machen kann, für die der Patient einem Risiko ausgesetzt ist. Beispielsweise muss ein männlicher Patient mit 3-M-Syndrom auf die Entwicklung eines Hypogonadismus überwacht werden. Basierend auf genetischen Studien bei Kindern mit schwerer Kleinwuchs unbekannter Ätiologie wurde vermutet, dass monogene Ursachen für Kleinwuchs in der pädiatrischen endokrinen Klinik unterdiagnostiziert sind. Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit für eine monogene Ursache von Kleinwuchs erhöhen, sind schwerer GH-Mangel, multipler Hypophysenhormonmangel, eindeutige GH-Unempfindlichkeit, gering für das Gestationsalter ohne Aufholwachstum, zusätzliche angeborene Anomalien oder dysmorphe Merkmale, damit verbundene geistige Behinderung, Mikrozephalie und Körpergröße unter -3 SD.

Kraniosynostose

EFNB1, ERF, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FREM1, IL11RA, MSX2, SIK1, TCF12, TWIST1, ZIC1 (12 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ALPL, ALX3, ALX4, ASXL1, BMP4, CCBE1, CDC45, CEP120, COLEC11, CYP26B1, EDNRB, EFNB1, ERF, ESCO2, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLNB, FREM1, GDF5, GLI3, IFT122, IFT140, IFT43, IFT52, IL11RA, IMPAD1, MASP1, MEGF8, MSX2, NOG, PAX3, POR, RAB23, RECQL4, SCARF2, SEC24D, SIK1, SMAD6, SOX10, SPECC1L, TCF12, TGFBR1, TGFBR2, TWIST1, TWIST2, WDR19, WDR35, ZIC1 (49 Gene)

Kraniosynostose ist definiert als die vorzeitige Fusion eines oder mehrerer Schädelnähte, die zu einer sekundären Verzerrung der Schädelform führt. Dies kann auf einen primären Ossifikationsdefekt (primäre Kraniosynostose) oder häufiger auf ein Versagen des Gehirnwachstums (sekundäre Kraniosynostose) zurückzuführen sein. Durch vorzeitiges Schließen der Nähte (faserige Gelenke) steigt der Druck im Kopfinneren und der Schädel oder die Gesichtsknochen verändern sich von einem normalen, symmetrischen Erscheinungsbild, was zu Schädeldeformitäten mit variabler Darstellung führt. Kraniosynostose kann in einer isolierten Umgebung oder als Teil eines Syndroms mit einer Vielzahl von Vererbungsmustern und Wiederholungsrisiken auftreten. Kraniosynostose tritt bei 1 / 2.200 Lebendgeburten auf.

Lippen-Kiefer-Gaumenspalte

COL11A1, COL11A2, COL2A1, COL9A1, COL9A2, COL9A3, CTNND1, FOXE1, GRHL3, IRF6, KDM6A, KMT2D, MSX1, SATB2, SPECC1L, TBX2, TBX22, TGDS, TP63, TXNL4A, ZSWIM6 (21 Gene)

Lippen- und / oder Gaumenspalten sind häufige Geburtsfehler. Lippenspalte (CL) mit oder ohne Gaumenspalte wird bei 1/700 - 1 / 1.000 Geburten und Gaumenspalte (CP) bei etwa 1 / 1.500 Geburten gefunden. In den meisten Fällen treten CL und / oder CP als isolierte Fehlbildung auf, können jedoch Teil mehrerer genetischer Syndrome oder chromosomaler Anomalien sein. Die Ätiologie der nicht-syndromalen Spalten ist nach wie vor wenig bekannt, und es wird vermutet, dass eine multifaktorielle Vererbung vorliegt. In einigen Familien kann die Veranlagung für Spalten jedoch auf eine autosomal-dominante Vererbung mit unterschiedlicher Penetranz folgen. Es gibt viele Syndrome, bei denen Spalten auftreten können. Das Van-der-Woude-Syndrom (VWS) wird durch eine pathogene Mutation in IRF6 oder GRHL3 verursacht und ist gekennzeichnet durch Lippenspalten mit oder ohne Gaumenspalten oder isolierte Gaumenspalten und Paramediangruben der Unterlippe. Es folgt einer autosomal-dominante Vererbung, aber die Penetranz ist unvollständig. Gaumenspalten können ein Merkmal des Stickler-Syndroms sein, das auch als erbliche Arthro-Ophthalmopathie bekannt ist, eine angeborene Vitreoretinopathie, die durch die Assoziation von Augenzeichen mit Anomalien bei Kopf und Gesicht, Knochenerkrankungen und sensorineuraler Taubheit gekennzeichnet ist. Das durch Mutationen in COL2A1, COL11A1 oder COL11A2 verursachte Stickler-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Das autosomal-rezessive Stickler-Syndrom ist selten und wird durch biallelische Mutationen in COL9A1, COL9A2 und COL9A3 verursacht. Das Kabuki-Syndrom (KS) ist ein Syndrom mit multipler angeborener Anomalie, dass durch typische Gesichtsmerkmale, Skelettanomalien, leichte bis mittelschwere geistige Behinderung und postnatalen Wachstumsmangel gekennzeichnet ist. Andere Befunde können Lippen- und / oder Gaumenspalten umfassen. Das Kabuki-Syndrom wird durch Mutationen in KMT2D oder KDM6A verursacht.

Lymphatische Fehlbildungen

ADAMTS3, CCBE1, FAT4, FLT4, FOXC2, GATA2, GJC2, KIF11, PIEZO1, PIK3CA, RASA1, SOX18 (12 Gene)

Lymphatische Fehlbildungen sind angeborene Anomalien des Lymphsystems, die sich als Schwellung einer oder mehrerer Extremitäten und manchmal als allgemeineres Ödem äußern. Hautveränderungen können ebenfalls vorhanden sein. Lymphatische Missbildungen umfassen eine Vielzahl von Störungen und können als isoliertes Merkmal oder als Teil eines Syndroms auftreten. Die genetische Diagnose kann die klinische Diagnose bestätigen und den Subtyp des lymphatischen Fehlbildungssyndroms bestimmen. Die genetische Diagnose kann dann die Nachsorge- und Behandlungsstrategien leiten. Die Identifizierung der genetischen Ursache ermöglicht auch die Risikobewertung bei Familienmitgliedern. Es wurde erkannt, dass Mutationen mehrerer verschiedener Gene lymphatische Missbildungen verursachen. Hereditäre lymphatische Missbildungen folgen meist einer autosomal-dominanten Vererbung mit variabler Expression. Einige der pathogenen Mutationen, die lymphatische Missbildungen verursachen, können im betroffenen Gewebe als somatisches Mosaik auftreten. Die Milroy-Krankheit wird durch heterozygote Mutationen im FLT4-Gen verursacht und ist durch Ödeme der unteren Extremitäten gekennzeichnet, die normalerweise bilateral sind, aber auch asymmetrisch sein können. Das Hennekam-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Störung, die durch eine generalisierte lymphatische Dysplasie gekennzeichnet ist, die zu schweren Ödemen führt. Weitere Merkmale sind kognitive Beeinträchtigungen und Gesichtsdysmorphien. Es werden homozygote oder compound-heterozygote Mutationen in CCBE1 oder FAT4 verursacht. Pathogene Varianten des SOX18-Gens verursachen ein Hypotrichose-Lymphödem-Teleangiektasie-Syndrom, das eine Assoziation von Lymphödemen in den unteren Gliedmaßen im Kindesalter, Haarausfall und Teleangiektasien darstellt.

Metaphysäre Dysplasie

ANKH, CDKN1C, COL10A1, FGFR3, FLNA, MMP13, MMP9, PISD, POP1, PTH1R, RMRP, RUNX2, SBDS (13 Gene)

Metaphysäre Dysplasie, auch bekannt als Pyle-Krankheit, ist eine seltene rezessive Knochendysplasie, die durch Genu Valgum, metaphysäre Anomalien mit Verbreiterung der langen Knochen, die sich in die Diaphysen erstrecken, Verbreiterung der Rippen und Schlüsselbeine, Platyspondyly und kortikale Ausdünnung gekennzeichnet ist. Die Differentialdiagnose umfasst eine metaphysäre Dysplasie vom Braun-Tinschert-Typ. Die metaphysäre Chondrodysplasie vom Schmid-Typ ist eine Art von Chondrodysplasie, die mit einem Mangel an COL10A1 verbunden ist. Es zeichnet sich durch Kleinwuchs mit kurzen Beinen, Beugung der langen Knochen, Coxa vara und watschelndem Gang aus. Die metaphysäre Chondrodysplasie vom Jansen-Typ ist eine Krankheit, die aus der ligandenunabhängigen Aktivierung des Typs 1 des Nebenschilddrüsenhormonrezeptors (PTHR1) resultiert. Es ist eine seltene autosomal-dominante Form des Kleinwuchses der kurzen Gliedmaßen, die durch asymptomatische Hyperkalzämie und Skelettdeformitäten gekennzeichnet ist. Die metaphysäre Anadysplasie ist eine sehr seltene Form der metaphysären Dysplasie, die durch Kleinwuchs, rhizomele Mikromelie und eine leichte Varusdeformität der Beine gekennzeichnet ist, die in den ersten Lebensmonaten erkennbar ist. Es ist mit radiologischen Merkmalen schwerer metaphysärer Veränderungen in den langen Knochen und einer generalisierten Osteopenie verbunden, die typischerweise im Alter von drei Jahren spontan verschwindet. Schwere autosomal-dominante und mildere rezessive Varianten wurden entweder bei MMP9 oder MMP13 beobachtet. Die kraniometaphysäre Dysplasie ist eine Osteochondrodysplasie, die durch Hyperostose und Sklerose der kraniofazialen Knochen gekennzeichnet ist und mit einer abnormalen Modellierung der Metaphysen verbunden ist. Eine Sklerose des Schädels kann zu einer Asymmetrie des Unterkiefers sowie zu einer Kompression des Hirnnervs führen, die schließlich zu Hörverlust und Gesichtslähmung führen kann. Es gibt autosomal-dominante und autosomal-rezessive Formen mit dem verursachenden Gen ANKH. Achondroplasie ist gekennzeichnet durch Rhizomelie, übertriebene Lordose der Lendenwirbelsäule, Brachydaktylie und Makrozephalie mit frontalem Bossing und Hypoplasie des Mittelgesichtes. Die geschätzte Inzidenz liegt weltweit bei etwa 1 / 25.000 Lebendgeburten. Achondroplasie ist auf Mutationen im FGFR3-Gen zurückzuführen. Die Vererbung ist autosomal-dominant, daher ist eine genetische Beratung erforderlich. Achondroplasie weist überlappende Merkmale mit Zuständen wie multipler epiphysärer Dysplasie tarda, Achondrogenese, Osteopetrose und thanatophorer Dysplasie auf.

Akromele Dysplasie

ADAMTS10, ADAMTS17, ADAMTSL2, FBN1, IHH, PDE4D, PRKAR1A, TRPS1 (8 Gene)

Mesomele und rhizo-mesomele Dysplasie

FGFR3, GPC6, IFT122, IFT140, IFT43, LRP4, ROR2, SHOX, WDR35 (9 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ADAMTS10, ADAMTS17, ADAMTSL2, BMPR1B, DVL1, DVL3, EXT1, FBN1, FGFR3, GDF5, GNAS, GPC6, IFT122, IFT140, IFT43, IHH, INPPL1, LIFR, LRP4, LTBP2, MAB21L2, NPR2, PDE4D, PRKAR1A, ROR2, SHOX, SLC35D1, SMAD4, SOX9, TRIP11, TRPS1, WDR19, WDR35, WNT5A (34 Gene)

Zu den mikromelen Dysplasien zählen die akromele, akro-mesomele, mesomele sowie die rhizo-mesomele. Akromesomele Dysplasie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Gruppe seltener Erkrankungen, die durch schweren Kleinwuchs und Gliedmaßenanomalien mit normalem Gesichtsausdruck und normalem Intellekt gekennzeichnet sind. Mutationen in verschiedenen Genen verursachen drei verschiedene Arten von akromesomeler Dysplasie: Grebe-, Hunter-Thomson- und Maroteaux-Typen. Das Robinow-Syndrom ist durch eine Verkürzung der Gliedmaßen und Anomalien des Kopfes, des Gesichts und der äußeren Genitalien gekennzeichnet. Die klinischen Merkmale sind bei der häufigeren autosomal-dominanten Form des Robinow-Syndroms im Allgemeinen milder als bei der autosomal-rezessiven Form. Bei Vorhandensein von Rippenfusionen sollte die rezessive Form des Syndroms berücksichtigt werden. Die kranioektodermale Dysplasie ist eine seltene Entwicklungsstörung, die durch angeborene Skelett- und Ektodermdefekte gekennzeichnet ist, einschließlich dysmorpher Merkmale, Nephronophthisis, Leberfibrose und Augenanomalien (hauptsächlich Retinitis pigmentosa). Die kranioektodermale Dysplasie ist eine heterogene Erkrankung der Ciliopathien und wird durch Mutationen in den Genen IFT122, IFT43, WDR19 und WDR35 verursacht. In den meisten Fällen ist die Art der Vererbung autosomal-rezessiv. Das Weill-Marchesani-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die durch Kleinwuchs, Brachydaktylie, Gelenksteifheit und charakteristische Augenanomalien wie Mikrosphärenophakie, Ektopie der Linse, schwere Myopie und Glaukom gekennzeichnet ist. Es gibt sowohl autosomal-rezessive als auch autosomal-dominante Formen. Achondroplasie ist gekennzeichnet durch Rhizomelie, übertriebene Lordose der Lendenwirbelsäule, Brachydaktylie und Makrozephalie mit frontalem Bossing und Hypoplasie des Mittelgesichtes. Die geschätzte Inzidenz liegt weltweit bei etwa 1 / 25.000 Lebendgeburten. Achondroplasie ist auf Mutationen im FGFR3-Gen zurückzuführen. Die Vererbung ist autosomal-dominant, daher ist eine genetische Beratung erforderlich. Achondroplasie weist überlappende Merkmale mit Zuständen wie multipler epiphysärer Dysplasie tarda, Achondrogenese, Osteopetrose und thanatophorer Dysplasie auf.

Hypophasphatämische Rachitis

ALPL, ANKH, CASR, CLCN5, CYP27B1, CYP2R1, DMP1, ENPP1, FAH, FGF23, GNA11, KL, OCRL, PHEX, SLC34A1, SLC34A3, SLC9A3R1, VDR (18 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ALPL, ANKH, B4GALT7, CASR, CLCN5, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, CRTAP, CYP27B1, ENPP1, FBN1, FGF23, FKBP10, GALNT3, MGP, P3H1, PHEX, PLOD2, PLS3, PPIB, PTDSS1, SERPINF1, SGMS2, SLC34A3, SLC39A13, SNX10, SOX9, TNFRSF11A, TNFRSF11B, VDR, XYLT2 (34 Gene)

Hypophosphatasie ist eine seltene vererbte Skelettdysplasie aufgrund von Funktionsverlustmutationen im ALPL-Gen. Es ist gekennzeichnet durch eine fehlerhafte Mineralisierung von Knochen und / oder Zähnen bei geringer Aktivität von Serum und alkalischer Knochenphosphatase. Die klinischen Merkmale reichen von Totgeburten ohne mineralisierten Knochen bei schweren Verläufen bis zu pathologischen Frakturen der unteren Extremitäten im späteren Erwachsenenalter bei milden. Derzeit werden mindestens sechs klinische Formen basierend auf dem Alter bei Diagnose und der Schwere der Merkmale erkannt. Die Differentialdiagnose einer Hypophosphatasie hängt vom Alter ab, in dem die Diagnose gestellt wird. In der Gebärmutter sind Osteogenesis imperfecta (OI) Typ II und campomelische Dysplasie die häufigsten Differentialdiagnosen. Seltene Erkrankungen wie das Stuve-Wiedemann-Syndrom können ebenfalls beteiligt sein. Bei der Geburt sind OI Typ II, campomelische Dysplasie und Chondrodysplasien mit Knochenmineralisierungsdefekt sehr ähnliche Krankheiten und schwer radiologisch zu unterscheiden. Im Säuglingsalter und in der Kindheit sind verschiedene OI-Typen die häufigste Differentialdiagnose. Seltenere Erkrankungen wie die cleidocraniale Dysostose, das Cole-Carpenter-Syndrom, die idiopathische juvenile Osteoporose und die Nierenosteodystrophie sollten jedoch in Betracht gezogen werden. Im Erwachsenenalter können Osteopenie / Osteoporose und seltener Arthrose und Pseudogicht durch Hypophosphatasie verursacht werden. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum kann die Diagnose bis zur Bestätigung durch Gentests nahelegen. Hypophosphatämische Rachitis (HR) ist eine genetische Störung, die eine ausreichende Rückresorption von Phosphat im proximalen Nierentubulus mit erhöhter Phosphatausscheidung verhindert, was zu Rachitis führt. Rachitis ist eine Stoffwechselstörung des wachsenden Knochens, die bei Kindern vor der Fusion der Epiphyse auftritt und durch eine beeinträchtigte Mineralisierung der Osteoidmatrix während des Wachstums gekennzeichnet ist. Die häufigste Form der HR wird X-chromosomal vererbt, aber die restlichen 20% der familiären HR-Patienten gehören zur autosomal dominanten HR und zur erblichen HR mit Calciurie-Typen.

1.Stufe Osteogenesis Imperfecta

COL1A1, COL1A2 (2 Gene)

2.Stufe Osteogenesis Imperfecta

BMP1, COL1A1, COL1A2, CRTAP, FKBP10, LEPRE1, LRP5, PLOD2, PPIB, SERPINF1, TNFRSF11B, WNT1 (12 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ALPL, ANO5, ARCN1, ATP6V0A2, B3GALT6, B3GAT3, B4GALT7, BMP1, CLCN5, COL1A1, COL1A2, CREB3L1, CRTAP, FAM46A, FGF23, FKBP10, GORAB, IFIH1, IFITM5, LEPRE1, LRP5, MBTPS2, MESD, P3H1, PHEX, PLOD2, PLS3, PPIB, PYCR1, SEC24D, SERPINF1, SERPINH1, SGMS2, SLC34A3, SP7, SPARC, TENT5A, TMEM38B, TNFRSF11B, WNT1 (40 Gene)

Der Phänotyp der Osteogenesis imperfecta (OI) ist variabel und reicht von Osteoporose im Erwachsenenalter bis hin zur Letalität im Säuglingsalter. Die beiden mildesten Formen, der klassische nicht deformierende OI und der gemeinsame variable OI, machen deutlich mehr als die Hälfte aller OI aus. Ungefähr 90% der Patienten haben Mutationen in Kollagengenen vom Typ I (COL1A1 und COL1A2). COL1A1 / 2-bezogene OI wird autosomal-dominant vererbt. Kürzlich wurden mehrere zusätzliche Gene identifiziert. Die primäre Differentialdiagnose für Personen mit Merkmalen des COL1A1 / 2-bezogenen OI sind autosomal-rezessive Subtypen des OI. Der Anteil der Fälle, die durch eine De-novo-Mutation von COL1A1 oder COL1A2 verursacht werden, hängt von der Schwere der Erkrankung ab: Ungefähr 60% der Fälle von klassischem nicht deformierendem OI mit blauen Sklera oder häufig variablem OI mit normaler Sklera, praktisch 100% des perinatal letalen OI, und nahezu 100% der sich progressiv verformenden OI sind de novo. Gonadenmosaik kann in 3% -5% der Fälle vorhanden sein. Die Prävalenz von Krankheiten beträgt ungefähr 6-7: 100.000. Die wichtigste klinische Manifestation ist die Fragilität des Skeletts. Skelettdeformität, Kleinwuchs, Skoliose und Wurmknochen können vorhanden sein. Andere extraskelettale Manifestationen können Hörverlust, Dentinogenesis imperfecta, blau / graue Sklera, Hypercalciurie, leichte Blutergüsse, erhöhte Schlaffheit der Bänder und der Haut sowie kardiovaskuläre Anomalien sein. Die Differentialdiagnose umfasst Kindesmissbrauch, Rachitis, Osteomalazie und andere seltene Skelettsyndrome. Wir haben Gene für Hypophosphatasie in dieses Panel für differenzielle diagnostische Zwecke aufgenommen. Wir haben auch Gene für einige Syndrome / Störungen aufgenommen, bei denen Osteopenie / Frakturen einer der Befunde für differenzdiagnostische Zwecke in Fällen mit begrenzten klinischen Informationen wie Neugeborenen sind.

Osteopetrose und weitere Dysplasien mit erhöhter Knochendichte

AMER1, ANKH, CA2, CLCN7, CTSK, GJA1, HPGD, LEMD3, LRP5, SLCO2A1, TCIRG1, TNFRSF11A, TNFRSF11B (12 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AMER1, ANKH, CA2, CLCN7, COL1A1, CTSK, DHCR24, DLX3, FAM20C, GJA1, HPGD, LEMD3, LRP4, LRP5, OSTM1, PLEKHM1, PNPLA6, PTDSS1, PTH1R, SDCCAG8, SFRP4, SLC29A3, SLCO2A1, SNX10, SOST, SQSTM1, TBXAS1, TCIRG1, TGFB1, TMEM67, TNFRSF11A, TNFRSF11B, TNFSF11, TRAPPC3, TRIM32, TTC21B, TTC8, TYROBP, WDPCP (24 Gene)

Die autosomal-dominante Osteopetrose (ADO, auch bekannt als Albers-Schönberg-Krankheit) ist typischerweise eine bei Erwachsenen auftretende, gutartigere Form, während die autosomal-rezessive Osteopetrose (ARO), auch als maligne infantile Osteopetrose bezeichnet, kurz nach der Geburt auftritt, häufig schwerwiegend ist und unbehandelt zum Tod führt. Autosomal-rezessive Osteopetrose (ARO) ist eine genetisch und phänotypisch heterogene Krankheit; Die meisten Formen resultieren aus Defekten des späten endosomalen Handels, die die Bildung von gekräuselten Osteoklastengrenzen verhindern. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) kann ARO heilen, wenn sie in einem frühen Leben Patienten mit osteoklastenbedingten Erkrankungen ohne neurodegenerative Komplikationen verabreicht wird. Neue Behandlungen, die auf die RANKL / RANK-Signalübertragung abzielen, bieten vielversprechende ARO-Subtypen, die derzeit nicht durch HSCT geheilt werden können, und verhindern eine Hyperkalzämie nach HSCT. Die Paget-Krankheit ist eine häufige metabolische Knochenerkrankung, die durch fokale Anomalien eines erhöhten Knochenumsatzes gekennzeichnet ist, die eine oder mehrere Stellen im gesamten Skelett betreffen, hauptsächlich das axiale Skelett. Knochenläsionen bei dieser Störung zeigen Hinweise auf eine erhöhte osteoklastische Knochenresorption und eine unorganisierte Knochenstruktur. Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Krankheit. In einigen Fällen wird die Paget-Krankheit autosomal-dominant vererbt, und die häufigste Ursache hierfür ist eine Mutation im SQSTM1-Gen. Mutationen in TNFRSF11A, TNFRSF11B und VCP wurden bei seltenen Syndromen mit Paget-ähnlichen Merkmalen identifiziert.

Short-Rip Dysplasie

DYNC2H1, IFT122, IFT172, WDR35 (4 Gene)

Erweitertes Gen-Set

CEP120, CSPP1, DYNC2H1, DYNC2LI1, EVC, EVC2, GLI2, ICK, IFT122, IFT140, IFT172, IFT43, IFT52, IFT,57, IFT80, IFT81, INTU, KIAA0586, KIAA0753, NEK1, TCTEX1D2, TCTN3, TMEM107, TTC21B, WDR19, WDR34, WDR35, WDR60 (28 Gene)

Kurzrippendysplasie (SRD) mit oder ohne Polydaktylie bezieht sich auf eine Gruppe autosomal-rezessiver Skelett-Ciliopathien, die durch einen verengten Brustkorb, kurze Rippen, verkürzte röhrenförmige Knochen und einen dreizackigen Aspekt des Hüftgelenkpfannendaches gekennzeichnet sind. SRD umfasst das Ellis-van-Creveld-Syndrom (EVC), das Jeune-Syndrom oder die asphyxierende Thoraxdystrophie (ATD), kurze Rippen-Polydaktylie-Syndrome (SRPS, Beemer-Langer-Typ, Majewski-Typ, Saldino-Noonan-Typ, Verma-Naumoff-Typ) und Mainzer -Saldino-Syndrom (MZSDS). Polydaktylie ist variabel vorhanden und es gibt eine phänotypische Überlappung in den verschiedenen Formen von SRDs, die sich durch viszerale Fehlbildung und metaphysäres Erscheinungsbild unterscheiden. Eine nicht-skelettale Beteiligung kann Lippen- / Gaumenspalten sowie Anomalien wichtiger Organe wie Gehirn, Auge, Herz, Nieren, Leber, Bauchspeicheldrüse, Darm und Genitalien umfassen.

Spondylometaphysäre Dysplasie

ACP5, B3GALT6, CHST3, COL11A2, COL2A1, DDR2, PCYT1A, SMARCAL1, TRAPPC2, TRPV4, WISP3, XYLT1 (12 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ACAN, ACP5, B3GALT6, B3GAT3, BGN, C21ORF2, CANT1, CHST3, COL11A1, COL11A2, COL2A1, COL9A1, DDR2, DDRGK1, DYM, EIF2AK3, EXTL3, FLNB, HSPG2, IMPAD1, INPPL1, KIF22, LONP1, MATN3, MMP13, NANS, NKX3-2, PAPSS2, PCYT1A, PISD, POP1, RAB33B, RMRP, RSPRY1, SLC39A13, SMARCAL1, TRAPPC2, TRPV4, WISP3, XYLT1 (40 Gene)

Die spondylometaphysären Dysplasien bilden eine sehr komplexe heterogene Gruppe von Erkrankungen. Die Störungen sind durch die Assoziation von spondulärer Dysplasie und metaphysären Anomalien der tubulären Knochen gekennzeichnet und gehen mit Geh- und Wachstumsstörungen einher, die in der frühen Kindheit auftreten. Die Störungen betreffen platyspondyly (abgeflachte Wirbel) und ausgeprägte metaphysäre Läsionen von Hüfte und Knie. Die verschiedenen Formen der spondylometaphysären Dysplasie unterscheiden sich durch die Lokalisation und den Schweregrad der Beteiligung der betroffenen Metaphysen. Neben dem Kozlowski-Typ, der am häufigsten vorkommt, lassen sich drei Untergruppen durch das Erscheinungsbild des Schenkelhalses unterscheiden. In der ersten Gruppe sind die Veränderungen schwerwiegend, wenn keine Ossifikation des Schenkelhalses und der Coxa vara vorliegt. In der zweiten Gruppe sind die Veränderungen des Schenkelhalses moderat und in der dritten Gruppe sind nur leichte metaphysäre Unregelmäßigkeiten sichtbar. Spondylometaphysäre Dysplasie kann auch in Verbindung mit anderen klinischen Manifestationen wie Gesichtsdysmorphie und Dentinogenesis imperfecta auftreten. Die spondylometaphysäre Dysplasie vom Kozlowski-Typ führt zu schwerer Kyphoskoliose und wird durch Mutationen im TRPV4-Gen verursacht. Es wird autosomal-dominant übertragen, ebenso wie die Form der spondylometaphysären Dysplasie („Eckbruch“ oder Sutcliffe-Typ), der algerische (oder Schmidt) Typ und einige moderate Formen. Es wurden auch mehrere autosomal-rezessive Formen identifiziert, einschließlich Typ A4 und eines axialen Typs, der mit Retinitis pigmentosa und Optikusatrophie assoziiert ist. Eine Form der spondylometaphysären Dysplasie mit X-chromosomaler Übertragung wurde ebenfalls berichtet.

Vaskuläre Fehlbildungen

ACVRL1, CCM2, ELMO2, ENG, GLMN, KRIT1, PDCD10, PIK3CA, PTEN, RASA1, SMAD4, SOX18, STAMBP, TEK (14 Gene)

Gefäßfehlbildungen sind angeborene Anomalien des Gefäßsystems, die eine Vielzahl von Störungen umfassen. Dies können kapillare, venöse oder lymphatische Fehlbildungen mit langsamem Fluss oder arteriovenöse Fehlbildungen mit schnellem Fluss sein. Gefäßfehlbildungen variieren je nach Darstellung und können als isoliertes Merkmal oder als Teil eines Syndroms auftreten. Die genetische Diagnose kann die klinische Diagnose bestätigen und den Subtyp der Gefäßfehlbildung bestimmen oder zur Identifizierung des damit verbundenen genetischen Syndroms beitragen. Arteriovenöse Fehlbildungen (AVMs) sind normalerweise angeborene Läsionen, bei denen das arterielle Blut durch abnormale Gefäße von den Aterien in die Drainagevenen geleitet wird. AVMs können mit hereditärer Teleangiektasie (HHT) in Verbindung gebracht werden, die durch eine Mutation in ACVRL1-, ENG- oder SMAD4-Genen verursacht wird, oder mit Kapillarfehlbildungen (CM) -AVM, die am häufigsten durch RASA1-Mutationen verursacht werden. Cerebrale kavernöse Fehlbildungen (CCMs) sind Ansammlungen von Kapillaren im Gehirn, die vergrößert und unregelmäßig strukturiert sind. Sie sind anfällig für Leckagen, die zu variablen neurologischen Manifestationen führen können. Familiäre zerebrale kavernöse Fehlbildungen (FCCM) machen etwa 20% aller CCM-Fälle aus und können durch Mutationen in CCM2-, KRIT1- oder PDCD10-Genen verursacht werden. Das durch eine Mutation im PTEN-Gen verursachte PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom ist ein multiples Hamartom-Syndrom mit einem hohen Risiko für gutartige und bösartige Tumoren der Schilddrüse, der Brust und des Endometriums. Träger pathogener PTEN-Mutationen können auch arteriovenöse Missbildungen oder Hämangiome aufweisen. Keimbahn- oder somatische Mutationen in mehreren anderen Genen (z. B. ELMO2, GLMN, PIK3CA, SOX18, STAMBP oder TEK) können Gefäßfehlbildungen mit unterschiedlichen Erscheinungsformen zugrunde liegen.

ACAN, ACP5, ACTB, ACTG1, ACVR2B, ACVRL1, ADAMTS10, ADAMTS17, ADAMTS3, ADAMTSL2, AFF4, AGA, AGPS, ALPL, ALX1, ALX3, ALX4, AMELX, AMER1, AMMECR1, ANKH, ANKRD11, ANKS6, ANO5, ARCN1, ARHGAP31, ARID1A, ARID1B, ARMC4, ARSB, ARSE, ASXL1, ATP6V0A2, ATR, B3GALT6, B3GAT3, B4GALT7, BCS1L, BDNF, BGN, BHLHA9, BMP1, BMP2, BMP4, BMPER, BMPR1B, BRAF, BRCA2, BRD4, BRIP1, C21ORF2, C21ORF59, C4orf26, CA2, CANT1, CASR, CBL, CCBE1, CCDC103, CCDC114, CCDC151, CCDC39, CCDC40, CCDC8, CCM2, CDC45, CDC6, CDH3, CDK9, CDKN1C, CDT1, CELSR3, CENPJ, CEP120, CEP152, CEP63, CFAP53, CHD7, CHRNG, CHST3, CHSY1, CLCN5, CLCN7, CLMP, COL10A1, COL11A1, COL11A2, COL1A1, COL1A2, COL27A1, COL2A1, COL3A1, COL5A1, COL5A2, COL9A1, COL9A2, COL9A3, COLEC11, COMP, CREB3L1, CREBBP, CRTAP, CSPP1, CTNND1, CTSA, CTSK, CUL7, CYP26B1, CYP27B1, CYP2R1, DDR2, DDRGK1, DHCR24, DHCR7, DHODH, DLL3, DLL4, DLX3, DLX5, DMP1, DNA2, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAAF5, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAL1, DOCK6, DONSON, DSPP, DVL1, DVL3, DYM, DYNC2H1, DYNC2LI1, DYX1C1, EBP, EDN3, EDNRB, EFNB1, EFTUD2, EHMT1, EIF2AK3, ELMO2, ENAM, ENG, ENPP1, EOGT, EP300, ERCC4, ERF, ESCO2, EVC, EVC2, EXT1, EXT2, EXTL3, EYA1, FAH, FAM111A, FAM20A, FAM20C, FAM46A, FAM58A, FAM83H, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FAT4, FBN1, FGD1, FGF10, FGF16, FGF23, FGF9, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FIG4, FKBP10, FLNA, FLNB, FLT4, FN1, FOXC2, FOXE1, FOXH1, FREM1, FUCA1, GALNS, GALNT3, GATA2, GDF1, GDF3, GDF5, GDF6, GH1, GHR, GHRHR, GHSR, GJA1, GJC2, GLB1, GLI2, GLI3, GLMN, GNA11, GNAS, GNPAT, GNPTAB, GNPTG, GNS, GORAB, GPC6, GPR68, GRHL3, GUSB, HDAC8, HES7, HESX1, HGSNAT, HNRNPK, HOXA13, HOXD13, HPGD, HRAS, HSPG2, HYALI, ICK, IDS, IDUA, IDUA, IFIH1, IFITM5, IFT122, IFT140, IFT172, IFT43, IFT52, IFT80, IFT81, IGF1, IGF1R, IGFALS, IHH, IL11RA, IMPAD1, INPPL1, INSR, INVS, IRF6, IRS1, ITGB6, KAT6B, KCTD1, KDM1A, KDM6A, KIAA0586, KIF11, KIF22, KIFBP, KIT, KITLG, KL, KLK4, KMT2D, KRAS, KRIT1, KYNU, L1CAM, LAMB3, LARP7, LBR, LEFTY2, LEMD3, LEPRE1, LFNG, LHX3, LHX4, LIFR, LMBR1, LMX1B, LONP1, LRP4, LRP4, LRP5, LRRC6, LTBP2, LTBP3, LZTR1, LZTR1, MAB21L2, MAN2B1, MANBA, MAP2K1, MAP2K2, MAP3K7, MASP1, MATN3, MBTPS2, MEGF8, MEOX1, MESD, MESP2, MGP, MGP, MID1, MITF, MMP13, MMP13, MMP20, MMP21, MMP9, MMP9, MNX1, MSX1, MSX2, MYCN, MYO18B, NAGLU, NANS, NEK1, NEU1, NF1, NF2, NIN, NIPBL, NKX3-2, NODAL, NOG, NOTCH1, NOTCH2, NPR2, NRAS, NRG1, NRTN, NSDHL, NSMCE2, OBSL1, OCRL, OFD1, ORC1, ORC4, ORC6, OSGEP, OSTM1, OTX2, P3H1, PALB2, PAM16, PAPSS2, PAX3, PCNT, PCYT1A, PDCD10, PDE3A, PDE4D, PEX14, PEX19, PEX7, PHEX, PHOX2B, PIEZO1, PIH1D3, PIK3CA, PISD, PITRM1, PITX1, PITX2, PKD1L1, PLEKHM1, PLK4, PLOD2, PLS3, PNPLA6, POC1A, POLR1A, POLR1C, POLR1D, POP1, POP1, POP1, POR, POU1F1, PPIB, PPP3CA, PRKAR1A, PRMT7, PROP1, PTDSS1, PTEN, PTF1A, PTH1R, PTH1R, PTH1R, PTHLH, PTPN11, PUF60, PYCR1, RAB23, RAB33B, RAD21, RAD51C, RAF1, RALA, RASA1, RASA2, RBBP8, RBM8A, RBPJ, RECQL4, RET, RFX6, RIPPLY2, RIT1, RMRP, RNU4ATAC, ROR2, RRAS, RSPRY1, RTTN, RUNX2, RUNX2, SALL1, SALL4, SATB2, SBDS, SBDS, SCARF2, SDCCAG8, SEC24D, SERPINF1, SERPINH1, SF3B4, SFRP4, SGMS2, SGSH, SH3PXD2B, SHOC2, SHOX, SIK1, SIX5, SKI, SLC17A5, SLC24A4, SLC26A2, SLC29A3, SLC34A1, SLC34A3, SLC35D1, SLC39A13, SLC9A3R1, SLCO2A1, SLX4, SMAD4, SMAD6, SMARCA2, SMARCAL1, SMARCB1, SMARCE1, SMC1A, SMC3, SNRPB, SNX10, SOS1, SOST, SOX10, SOX11, SOX18, SOX2, SOX3, SOX9, SP7, SPAG1, SPARC, SPECC1L, SPRED1, SQSTM1, SRCAP, STAMBP, STAT5B, SUMF1, TAB2, TALDO1, TBX15, TBX19, TBX2, TBX22, TBX3, TBX4, TBX5, TBX6, TBXAS1, TCF12, TCIRG1, TCOF1, TCTEX1D2, TCTN3, TEK, TENT5A, TGDS, TGFB1, TGFBR1, TGFBR2, TMEM38B, TMEM67, TNFRSF11A, TNFRSF11B, TNFSF11, TOP3A, TP63, TRAIP, TRAPPC2, TRAPPC3, TRIM32, TRIM37, TRIP11, TRMT10A, TRPS1, TRPV4, TTC21B, TTC25, TTC7A, TTC8, TWIST1, TWIST2, TXNL4A, TYROBP, UBE2A, UBR1, VDR, WDPCP, WDR19, WDR34, WDR35, WDR60, WDR72, WISP3, WNT1, WNT10B, WNT5A, WNT7A, XDH, XRCC2, XRCC4, XYLT1, XYLT2, ZEB2, ZIC1, ZIC3, ZMYND10, ZSWIM6 (566 Gene)

Legende

F= Fragment-Analyse

M= Duplikations-/Deletions-Screening mittels MLPA oder XON-Array

P= Pyro-Sequenzierung

S= Sanger-Sequenzierung

= Auswahl der am wahrscheinlichsten betroffenen Gene für gesetzliche krankenversicherte Patienten bis zu 25 kb nach klinischer Symptomatik und bioinformatischer Auswertung.


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