DRUCKEN

Hauterkrankungen

Adams-Oliver-Syndrom

ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, KCTD1, NOTCH1, RBPJ, UBR1 (8 Gene)

Das Adams-Oliver-Syndrom (AOS) ist eine seltene Erkrankung, die durch die Kombination von angeborenen Extremitätenanomalien und Schädeldefekten gekennzeichnet ist, häufig begleitet von Schädelknöcheldefekten. Die meisten Patienten haben Aplasia cutis congenita, eine Erkrankung, die durch lokalisierte Bereiche fehlender Haut gekennzeichnet ist, die typischerweise auf der Oberseite des Kopfes (dem Schädelscheitel) auftreten. Die Schwere der Erkrankung ist bei den Betroffenen sehr unterschiedlich. Typische Befunde sind Fehlbildungen an Händen, Armen, Füßen und / oder Beinen, die von hypoplastischen Fingern und Zehen bis zu fehlenden Händen und / oder Unterschenkeln und gelegentlich geistiger Behinderung reichen. Charakteristisch für diesen Zustand sind Aplasia cutis congenita, Defekte der transversalen Extremitäten und Cutis marmorata telangiectica. AOS kann auch mit einer Vielzahl von körperlichen Anomalien verbunden sein, einschließlich angeborenem Katarakt, Strabismus und Mikrophthalmie, angeborenen Herzfehlbildungen und hepatoportale Sklerose. Schätzungen zufolge sind bei 20% der AOS-Patienten angeborene Herzfehler vorhanden. Zu den berichteten Fehlbildungen zählen ventrikuläre Septumdefekte, Anomalien der großen Arterien und ihrer Klappen sowie die Fallot-Tetralogie. Autosomal-dominante Formen des Adams-Oliver-Syndroms umfassen AOS1, das durch heterozygote Mutationen im ARHGAP31-Gen verursacht wird, AOS3, das durch Mutationen im RBPJ-Gen verursacht wird, AOS5, das durch Mutationen im NOTCH1-Gen verursacht wird, und AOS6, das durch Mutationen im DLL4 verursacht wird. Autosomal-rezessive Formen des Adams-Oliver-Syndroms umfassen AOS2, das durch Mutationen im DOCK6-Gen verursacht wird, und AOS4, das durch Mutationen im EOGT-Gen verursacht wird. Die Differentialdiagnose von Aplasia cutis congenita kann durch das Scalp-Ear-Nipple (SEN) -Syndrom verursachte Mutationen im KCTD1-Gen und das Johanson-Blizzard-Syndrom durch Mutationen im UBR1-Gen umfassen.

Okulokutaner Albinismus

C10ORF11, FRMD7, GPR143, MC1R, OCA2, SLC24A5, SLC45A2, TYR, TYRP1 (9 Gene)

Waardenburg und Vici-Syndrom

EDN3, EDNRB, EPG5, KIT, MITF, PAX3, SNAI2, SOX10, TYR (9 Gene)

Hermansky-Pudlak-Syndrom (Erweitertes Panel siehe Hämatologische Erkrankungen)

AP3B1, BLOC1S3, BLOC1S6, DTNBP1, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6 (9 Gene)

Griscelli-Syndrom und Chediak-Higashi-Syndrom

LYST, MLPH, MYO5A, RAB27A (4 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AP3B1, BLOC1S3, BLOC1S6, C10ORF11, DTNBP1, EDN3, EDNRB, EPG5, FRMD7, GPR143, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, LYST, MC1R, MITF, MLPH, MYO5A, OCA2, PAX3, RAB27A, SLC24A5, SLC38A8, SLC45A2, SNAI2, SOX10, TYR, TYRP1 (30 Gene)

Der Begriff Albinismus deckt neben dem isolierten okularen oder okulokutanen Albinismus auch die syndromalen Formen des Albinismus ab, wie das Hermansky-Pudlak-Syndrom, das Chediak-Higashi-Syndrom und das Griscelli-Syndrom. Eine molekulargenetische Panel-Diagnostik ermöglicht gegebenenfalls die sichere Unterscheidung zwischen den verschiedenen Formen. Die Subtypisierung ermöglicht prognostische Informationen über Sehstörungen, neurologische Beteiligung und Immundefektbeteiligung, beispielsweise beim Griscelli-Syndrom. Diese Informationen erleichtern die Beratung und Betreuung der betroffenen Familien. Die Prävalenz des okulokutanen Albinismus wird mit 1: 17.000 angegeben. Das Hermansky-Pudlak-Syndrom tritt in nicht-puertoricanischen Populationen mit einer Häufigkeit von 1: 500.000-1.000.000 auf (im Nordwesten Puerto Ricos 1: 1.800). Sowohl das Chediak-Higashi-Syndrom als auch das Griscelli-Syndrom sind äußerst selten. Der isolierte als auch der syndromale Albinismus werden in den meisten Fällen autosomal-rezessiv vererbt. Bei Patienten mit GPR143-Mutationen wird jedoch
eine X-chromosomale Vererbung und bei Patienten mit MITF-Mutationen eine dominante Vererbung beobachtet.

Cutis Laxa

ALDH18A1, ATP6V0A2, ATP6V1A, ATP6V1E, ATP7A, EFEMP2, ELN, FBLN5, GORAB, LTBP4, PYCR1, SLC2A10 (11 Gene)

Cutis laxa ist eine erbliche oder erworbene Erkrankung des Bindegewebes, mit faltiger, überschüssiger und hängender unelastischer Haut. Cutis laxa kann auch Herz, Blutgefäße, Gelenke, Darm und Lunge betreffen. Zu den kardiovaskulären Erkrankungen gehören arterielle Tortuosen, Aneurysmen und Aortenstenosen. Leisten- und Nabelbruch sowie Blasendivertikel sind relativ häufig. Einige Menschen mit Cutis laxa entwickeln im Kindesalter ein Emphysem, insbesondere wenn EFEMP2 oder FBLN5 defekt sind. Im Allgemeinen sind die autosomal-rezessiven Formen von Cutis laxa (ARCL) tendenziell schwerer als die autosomal-dominante Form. Aneurysmen treten häufiger in EFEMP2- und SLC2A10-verwandten Cutis-laxa-Fällen auf, während bei ALDH18A1, ATP6V0A2 und PYCR1 Entwicklungsverzögerungen auftreten. Klinische Manifestationen im Zusammenhang mit EFEMP2-Mutationen sind sehr unterschiedlich und einige Patienten sterben sogar vor oder kurz nach der Geburt an kardiopulmonalen Komplikationen. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Merkmalen können einige Menschen mit ARCL die Fähigkeit verlieren, im Jugendalter zu gehen, obwohl sich der Hautzustand mit der Zeit verbessern kann. Das Falten-Haut-Syndrom ist eine allelische Erkrankung des ARCL, jedoch eine relativ milde Erkrankung mit verminderter Hautelastizität, Zahnfehlern und verzögertem Verschluss der Fontanelle. Cutis laxa wird normalerweise autosomal-rezessiv (AR) vererbt, obwohl bei ELN-verwandten cutis laxa und einigen AR-Genen (ALDH18A1 und FBLN5) eine autosomal-dominante Vererbung beobachtet wird, die sowohl mit rezessiven als auch dominanten Erkrankungen assoziiert ist. Die durch Mutationen in ATP7A verursachte X-chromosomale Form von Cutis laxa wird häufig als Occipitalhorn-Syndrom bezeichnet. Diese Form der Störung wird als milder Typ des Menkes-Syndroms angesehen. Das Occipital-Horn-Syndrom zeigt neben charakteristischen Hautveränderungen keilförmige Kalziumablagerungen in Knochen an der Schädelbasis, grobe Haare und hypermobile Gelenke.

Dyskeratosis Congenita

ACD, AK2, CTC1, DKC1, FERMT1, LIG4, NHP2, NOP10, PARN, RECQL4, RTEL1, TERC, TERT, TINF2, USB1, WRAP53 (16 Gene)

Dyskeratosis Congenita (DKC) ist eine Störung der Chromosomentelomerbiologie. Patienten mit DKC haben ungewöhnlich kurze Telomere. Es ist oft, aber nicht immer, gekennzeichnet durch eine klassische Triade von Mundschleimhaut-Leukoplakie, Nageldystrophie und Spitzenbildung, retikuläre Pigmentierung der oberen Brust und des Halses. Die Hauptfolge der DKC ist ein progressives Knochenmarkversagen, das bei mehr als 40% der Patienten vor dem 50. Lebensjahr auftritt. Die Symptome und das Erkrankungsalter variieren jedoch erheblich, und einige spezifische, seltene DKC-Subtypen können mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie oder Retinopathie und intrakraniellen Verkalkungen auftreten. Die geschätzte Prävalenz von DKC beträgt 1: 1.000.000.

Ektodermale Dysplasie

DLX3, EDA, EDAR, EDARADD, GJA1, GJB2, GJB6, HOXC13, IFT43, IFT122, NFKBIA, PKP1, PRKD1, NECTIN1, NECTIN4, TP63, WDR19, WDR35, WNT10A (18 Gene)

Hypotrichose

ANTXR1, CDH3, CDSN, DSG4, DSP, HR, KRT86, LIPH, LPAR6 (9 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ANTXR1, APCDD1, AXIN2, BCS1L, CDH3, CDSN, CTSC, DLX3, DSG4, DSP, DYNC2LI1, EDA, EDAR, EDARADD, ERCC2, EVC, EVC2, FGF10, FGFR2, FGFR3, GJA1, GJB2, GJB6, GRHL2, GTF2E2, GTF2H5, HOXC13, HR, IFT43, IFT122, IFT52, JUP, KCTD1, KRT14, KRT71, KRT74, KRT81, KRT83, KRT85, KRT86, LIPH, LPAR6, LRP6, LSS, LTBP3, MPLKIP, MSX1, NFKBIA, OFD1, PAX9, PKP1, POC1A, PORCN, PRKD1, NECTIN1, NECTIN4, RMRP, RPL21, SNRPE, SOX18, ST14, TP63, TRPS1, UBR1, WDR19, WDR35, WNT10A, WNT10B (68 Gene)

Ektodermale Dysplasie (ED) ist eine Gruppe eng verwandter Erkrankungen, bei denen mehr als 150 verschiedene Syndrome identifiziert wurden. EDs beeinflussen die Entwicklung oder Funktion von Zähnen, Haaren, Nägeln und Schweißdrüsen. ED kann isoliert oder als Teil einer syndromalen Erkrankung vorliegen und wird üblicherweise gemäß der Schwitzfähigkeit subtypisiert. Die klinischen Merkmale der X-chromosomalen und autosomalen Formen der hypohidrotischen ektodermalen Dysplasie (HED) sind schwierig zu unterscheiden und viele der beteiligten Gene können je nach Anzahl der defekten Allele zu phänotypisch unterschiedlichen Ergebnissen führen. Die häufigsten EDs sind hypohidrotische ED und hydrotische ED. X-chromosomale hypohidrotische ektodermale Dysplasie (HED) wird durch EDA-Mutationen verursacht und erklärt 75 bis 95% der familiären HED und 50% der sporadischen Fälle. HED ist durch drei Hauptmerkmale gekennzeichnet: Hypotrichose (spärliches, langsam wachsendes Haar und spärliche / fehlende Augenbrauen), reduziertes Schwitzen und Hypodontie (Abwesenheit oder kleine Zähne). Reduziertes Schwitzen birgt das Risiko für Hyperthermie-Episoden. Weibliche Träger können einen gewissen Grad an Hypodontie und leichter Hypotrichose aufweisen. Es wurden auch isolierte Zahnphänotypen beschrieben. Mutationen in WNT10A-Gen wurden bei bis zu 9% der Personen mit HED und bei 25% der Personen mit HED gemeldet, die keine defekte im EDA-Gen haben. Ungefähr 50% der Personen mit heterozygoter WNT10A-Mutation haben HED und das beständigste klinische Merkmal ist die schwere Oligodontie der bleibenden Zähne. Mutationen in EDAR-Gen erklären 7% der HED und sind sowohl mit autosomal-dominanter als auch mit rezessiver ED assoziiert. Dieses Gen-Set bietet differenzielle Diagnoseleistung, da es viele Syndrome abdeckt, die bei ED auftreten können. Verschiedene durch ED und Hörverlust charakterisierte Syndrome sind mit GJB2-Mutationen assoziiert, darunter das KID-Syndrom, das Vohwinkel-Syndrom und das Bart-Pumphrey-Syndrom. Die hidrotische ED Typ 2 wird durch autosomal-dominante GJB6-Mutationen verursacht und ist durch Hypotrichose, dysplastische Nägel und palmoplantare Hyperkeratose gekennzeichnet. Im Gegensatz zu anderen ektodermalen Dysplasien sind Schwitzen und Zahnentwicklung normal. Rezessive EVC- und EVC2-Mutationen verursachen das Ellis-van-Creveld-Syndrom, das durch ED, Zwergwuchs, Polydaktylie und Herzfehler gekennzeichnet ist. Dominante Mutationen in denselben Genen verursachen jedoch die weniger schwere akrofaziale Dysostose nach Weyers. Die Expression der DSP-bezogenen ED ist variabel, einschließlich Wollhaar, Alopezie, hyperkeratotischer Plaques, Gedeihstörung, erweiterter und arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie. Die schwerste Form ist die tödliche akantholytische Epidermolysis bullosa. Die Prävalenz von HED wird auf 1: 5.000-10.000 Neugeborene geschätzt, während die des Ellis-van-Creveld-Syndroms bei 1: 60.000 - 200.000 liegt.

Epidermolysis bullosa

COL7A1, LAMB3, COL17A1, LAMC2, KRT5, KRT14, LAMA3 (7 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ATP2C1, CDSN, COL17A1, COL7A1, CSTA, DSG1, DSG2, DSG4, DSP, DST, EXPH5, FERMT1, GRIP1, ITGA3, ITGA6, ITGB4, JUP, KLHL24, KRT1, KRT10, KRT14, KRT5, LAMA3, LAMB3, LAMC2, PKP1, PLEC, TGM5 (29 Gene)

Epidermolysis bullosa (EB) ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, die durch Blasen auf der Haut und den Schleimhäuten gekennzeichnet sind und am häufigsten an Stellen auftreten, an denen Reibung und kleinere Traumata wie Mund, Füße und Hände auftreten. Bei einigen Subtypen können Blasen auch an inneren Organen wie der Speiseröhre, dem Magen und den Atemwegen auftreten, ohne dass erkennbare Reibung auftritt. Es gibt 4 Haupttypen von EB basierend auf verschiedenen Stellen der Blasenbildung innerhalb der Hautstruktur: Epidermolysis bullosa simplex (EBS), Junctional Epidermolysis bullosa (JEB), Dystrophic Epidermolysis bullosa (DEB) und Kindler-Syndrom (KS). EBS ist in der Regel durch brüchige Haut und selten Schleimhautepithelien gekennzeichnet, die zu nicht vernarbenden Blasen führen, die durch ein leichtes oder kein Trauma verursacht werden. Die vier häufigsten EBS-Subtypen sind: 1) lokalisiertes EBS (EBS-loc; auch als Weber-Cockayne-Typ bekannt), 2) Dowling-Meara-Typ EBS (EBS-DM), 3) anderes verallgemeinertes EBS (EBS, Gen-Loc; Nicht-DM (auch als Koebner-Typ bekannt) und 4) EBS mit gesprenkelter Pigmentierung (EBS-MP). Eine Hautbiopsie aus frischen Blistern wird für die Diagnose generalisierter EBS-Formen als obligatorisch angesehen. Die Prävalenz von EBS wird auf 1: 30.000 - 50.000 geschätzt. EBS-loc ist am weitesten verbreitet, EBS-DM und EBS-gen-nonDM sind selten und EBS-MP ist noch seltener. Die Penetranz für bekannte KRT5- und KRT14-Mutationen beträgt 100%. Die Lokalisierung der Mutationen innerhalb der funktionellen Domänen von KRT5 und KRT14 hat gezeigt, dass sie den EBS-Phänotyp vorhersagen können. Charakteristisch für JEB sind die Mukosa-Läsionen in den oberen Anteilen des Magen-Darm-Trakts und der Atemwege. Blasen können schwerwiegend sein und Granulationsgewebe kann sich auf der Haut um die Mund- und Nasenhöhlen, Finger und Zehen sowie im Bereich der oberen Atemwege bilden. JEB wird durch Mutationen in LAMB3 (70% aller JEB), COL17A1 (12%), LAMC2 (9%) und LAMA3 (9%) verursacht. DEB wird durch COL7A1-Mutationen verursacht und kann entweder dominant (DDEB) oder rezessiv (RDEB) sein. DDEB ist verläuft normalerweise mild. Blasenbildung kann an Händen, Füßen, Ellbogen und Knien lokalisiert oder verallgemeinert sein. RDEB ist in der Regel im allgemeinen schwerwiegender als DDEB. KS ist sehr selten und betrifft alle Hautschichten mit extremer Fragilität.

Ichthyosis

ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, KRT1, KRT10, NIPAL4, PNPLA1, SLC27A4, TGM1 (10 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ABCA12, AAGAB, ABHD5, ALDH3A2, ALOX12B, ALOXE3, AP1S1, AQP5, ATP2A2, ATP2C1, CARD14, CDSN, CERS3, CSTA, CTSC, CYP4F22, DSG1, DSP, EBP, ELOVL4, ENPP1, ERCC2, ERCC3, FLG, GJA1, GJB2, GJB3, GJB4, GJB6, GTF2E2, GTF2H5, JUP, KDSR, KRT1, KRT10, KRT14, KRT16, KRT17, KRT2, KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT9, LOR, MBTPS2, MPLKIP, MVK, NIPAL4, NSDHL, PEX7, PHYH, PNPLA1, SDR9C7, SERPINB7, SLC27A4, SLURP1, SNAP29, SPINK5, ST14, STS, SULT2B1, SUMF1, TGM1, TGM5, TRPV3, WNT10A (66 Gene)

Die überwiegende Mehrheit der Ichthyosen wird vererbt, aber dieser Zustand kann sich auch im Zusammenhang mit bösartigen Erkrankungen, Autoimmun- oder Infektionskrankheiten und Ernährungsdefiziten entwickeln. Im Allgemeinen wird eine schwere Ichthyose autosomal-rezessiv vererbt, und weniger schwere Ichthyosen und verwandte Erkrankungen weisen eine X-chromosomal-rezessive oder autosomal-dominante Vererbung auf. Ichthyose ist gekennzeichnet durch trockene, schuppige Haut, die verdickt oder sehr dünn sein kann. Die Krankheit beginnt normalerweise bei der Geburt oder innerhalb des ersten Jahres und betrifft den Patienten während seines gesamten Lebens. Die autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose (ARCI) umfasst verschiedene Formen der nicht-syndromalen Ichthyose: Lamellen-Ichthyose, angeborene ichthyosiforme Erythrodermie und Harlekin-Ichthyose. Obwohl es sich bei den meisten Neugeborenen mit ARCI um Kollodiumbabys handelt, variiert der Schweregrad des ARCI erheblich von Harlekin-Ichthyose, der schwersten und meist tödlich verlaufenden Form, bis hin zu lamellarer Ichthyose und angeborener nicht-bullöser ichthyosiformer Erythrodermie. Säuglinge mit Harlekin-Ichthyose werden häufig zu früh geboren und in dicke, harte, panzerartige Platten aus Hornhaut gehüllt, die die Bewegung stark einschränken. Die Hauterkrankung kann zu Austrocknung, Infektionen, chronischen Blasenbildung, Überhitzung und schnellem Kalorienverlust führen. Die autosomal-dominante Ichthyose, auch als bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie oder epidermolytische Hyperkeratose bezeichnet, ist im Allgemeinen eine milde, später einsetzende Krankheit (keine Darstellung als Kollodiumbaby), die auf Juckreiz und die psychischen Auswirkungen einer Haut mit ungewöhnlichem Aussehen beschränkt ist. Mutationen in TGM1 erklären 90% oder mehr der schweren lamellaren Ichthyose und 34% -55% aller ARCI- und ALOX12B- und ALOXE3-Gene sind schätzungsweise in 17% der ARCI-Fälle involviert. Ichthyosis vulgaris (AD) und X-chromosomale Ichthyose sind die häufigsten Arten der Ichthyose mit einer geschätzten Inzidenz von 1: 250 Geburten und 1: 6.000 männlichen Geburten. ARCI einschließlich lamellarer Ichthyose, angeborener ichthyosiformer Erythrodermie und Harlekin-Ichthyose hat eine Gesamtinzidenz von 1: 200.000.

Neurofibromatose (Master)

NF1M, NF2M, SPRED1M (3 Gene)

Schwannomatose (Master)

SMARCB1, LZTR1, NF2 (3 Gene)

Erweitert

LZTR1, NF1, NF2, SMARCB1, SPRED1 (5 Gene)

Neurofibromatose Typ 1 und 2 werden autosomal-dominante vererbt. Verwandte Erkrankungen der Neurofibromatose sind Erkrankungen wie das Legius-Syndrom (SPRED1), das Noonan-Syndrom mit multiplem Lentigines-Syndrom (auch bekannt als LEOPARD-Syndrom; PTPN11 und RAF1) und die familiären Schwannomatose (SMARCB1). Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist klinisch durch mehrere Café-au-lait-Flecken, axilläre und inguinale Sommersprossen, mehrere kutane Neurofibrome und Iris-Lisch-Knötchen gekennzeichnet. Lernbehinderungen sind bei mindestens 50% der Patienten vorhanden. Weniger häufig, aber möglicherweise schwerwiegendere Manifestationen sind plexiforme Neurofibrome, Sehnerven und andere Gliome des Zentralnervensystems, bösartige Tumore der peripheren Nervenscheide, Skoliose, Tibiendysplasie und Vaskulopathie. Die klinischen Merkmale sind selbst innerhalb derselben Familie sehr unterschiedlich. NF1 wird durch heterozygote Mutationen im NF1-Gen verursacht, die für Neurofibromin kodieren. Etwa die Hälfte der Betroffenen weist eine De-novo-Mutation auf. NF1 ist eine relativ häufige Erbkrankheit, die Prävalenz beträgt 1: 3.000. Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist eine tumoranfällige Erkrankung, die durch die Entwicklung multipler Schwannome und Meningeome gekennzeichnet ist. Das Kennzeichen von NF2 ist die Entwicklung von bilateralen vestibulären Schwannomen, die zu Hörverlust, Tinnitus oder Ungleichgewicht oder einer Kombination der drei Symptome führen. Die anderen Haupttumoren sind Schwannome der anderen kranialen, spinalen und peripheren Nerven; Meningeome sowohl intrakranielle (einschließlich Sehnervenmeningeome) als auch intraspinale und einige niedriggradige maligne Erkrankungen des Zentralnervensystems (Ependymome). Ophthalmologische Merkmale, einschließlich verminderter Sehschärfe und Katarakt, sind ebenfalls auffällig. Hautmerkmale in NF2 sind viel subtiler als in NF1. Etwa 70% der NF2-Patienten haben Hauttumoren. NF2 wird durch Mutationen im NF2-Gen verursacht, und mehr als 50% der Patienten stellen neue Mutationen dar, und bis zu einem Drittel sind Mosaike für die zugrundeliegende krankheitsverursachende Mutation. Die Prävalenz von NF2 beträgt 1: 60.000. Einige Syndrome haben ähnliche klinische Merkmale wie NF1 und NF2.
Das Legius-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung, die durch mehrere Café-au-lait-Maculi mit oder ohne axillären oder inguinalen Sommersprossen gekennzeichnet ist. Etwa 2% der Patienten, die die diagnostischen Kriterien für NF1 erfüllen, weisen die genetische Mutation auf, die dem Legius-Syndrom (SPRED1) zugrunde liegt. Die familiäre Schwannomatose ist durch die Entwicklung multipler Wirbelsäulen-, peripherer und Hirnnerv-Schwannome ohne vestibuläre Schwannome gekennzeichnet. Es wird autosomal-dominant vererbt und durch Mutationen in SMARCB1 verursacht. Das LEOPARD-Syndrom ist eine Multisystemerkrankung, an der Haut, Skelett und Herz-Kreislauf-Systeme beteiligt sind. Das charakteristische Merkmal sind braune Hautflecken, so genannte Lentigines, die Sommersprossen ähneln.

Pachyonychia congenita

AAGAB, KRT16, KRT17, KRT6A, KRT6B, KRT6C, TRPV3 (7 Gene)

Pachyonychia congenita ist eine seltene, autosomal-dominante Keratinstörung. Pachyonychia congenita (PC) ist charakterisiert durch hypertrophe Nageldystrophie, schmerzhafte palmoplantare Keratodermie und Blasenbildung, orale Leukokeratose, pilosebaceöse Zysten, palmoplantare Hyperhydrose und follikuläre Keratosen an Rumpf und Extremitäten. PC wird durch KRT6A-, KRT6B-, KRT6C-, KRT16- und KRT17-Mutationen verursacht. Die häufigsten Symptome sind nach Rang geordnet: Plantarschmerz, Hyperhidrose, orale Leukokeratose, follikuläre Keratose, palmares Keratoderma und Hautzysten. Seltene Merkmale sind ein früher Verlust der Milchzähne (14%) und das Vorhandensein von natalen oder pränatalen Zähnen (2%). Während des Stillens bestehen schmerzhafte Mund- und Brustwarzenläsionen. Diese Störung hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung, aber fast alle Patienten haben konstante Schmerzen. Die Sequenzanalyse der klassischen fünf Gene identifiziert pathogene Varianten bei etwa 90% der Personen mit klinisch diagnostiziertem PC. Die Inzidenz wird auf 1: 500.000 geschätzt.

Palmoplantare Keratodermie

AAGAB, AQP5, DSP, KRT1, KRT16, KRT6C, KRT9, MBTPS2, SERPINB7, TRPV3 (10 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AAGAB, AQP5, CTSC, DSG1, DSP, ENPP1, GJB2, GJB4, GJB6, JUP, KRT1, KRT14, KRT16, KRT17, KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT9, LOR, MBTPS2, PKP1, SERPINB7, SLURP1, TRPV3, WNT10A (25 Gene)

Die Palmoplantare Keratodermie (PPK) stellt eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die durch eine Verdickung der Handflächen und der Fußsohlen gekennzeichnet sind. Die verschiedenen Formen der PPK lassen sich in erbliche Formen mit nur Hautproblemen (isolierte PPK), erbliche Syndrome mit PPK und damit verbundenen Merkmalen wie Läsionen von Haut, Haaren, Zähnen, Nägeln oder Schweißdrüsen und / oder Abnormalitäten anderer Organe unterteilen. Vererbte PPKs können basierend auf den klinischen Mustern der epidermalen Beteiligung in drei Klassen eingeteilt werden: 1) Bei diffusen PPKs besteht eine gleichmäßige Beteiligung der palmoplantaren Oberfläche, die normalerweise innerhalb der ersten Lebensmonate auftritt. 2) bei fokaler und gestreifter PPK gibt es lokalisierte Bereiche von Hyperkeratose, die hauptsächlich an Druckpunkten und Stellen wiederkehrender Reibung lokalisiert sind; 3) Keratodermie punktiert mit mehreren kleinen, hyperkeratotischen Papeln, Spicules oder Knötchen auf den Handflächen und Fußsohlen. Diese winzigen Keratosen können die gesamte palmoplantare Oberfläche betreffen oder auf bestimmte Stellen beschränkt sein. Je nach Gen kann die Vererbung von PPK autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv sein.

Progerie und Progeroid Syndrom

ALDH18A1, BLM, ERCC2, ERCC5, ERCC8, LMNA, RECQL4, WRN, ZMPSTE24 (9 Gene)

Lipodystrophie

AGPAT2, BSCL2, CAVIN1, PIK3R1, PPARG, PLIN1, PSMB8, LMNA, ZMPSTE24, CAV1, KCNJ6, PNPLA2, FBN1, POLD1 (14 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AGPAT2, ALDH18A1, ATP6V0A2, B4GALT7, BANF1, BLM, BSCL2, C1R, C1S, CAV1, COL3A1, CTC1, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERCC8, FBN1, GTF2E2, GTF2H5, GORAB, KCNJ6, LMNA, MPLKIP, OBFC1, PIK3R1, PLIN1, PNPLA2, POLD1, PPARG, PSMB8, PTDSS1, CAVIN1, PYCR1, RECQL4, SLC25A24, WRN, ZMPSTE24 (40 Gene)

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) wird durch LMNA-Mutationen mit autosomal-dominanter Vererbung verursacht, aber fast alle Personen mit HGPS weisen eine De-novo-Mutation auf. Alle Hauptsyndrome mit progeroiden Merkmalen weisen eine autosomal-rezessive Vererbung auf, obwohl die mit ALDH18A1 verwandte Cutis laxa ebenfalls dominant vererbt wird. HGPS manifestiert sich mit Merkmalen des beschleunigten Alterns, die in der frühen Kindheit beobachtet wurden. Das Erkrankungsalter und die Fortschrittsrate variieren, sind aber insgesamt bemerkenswert konsistent. Kinder mit HGPS erscheinen normalerweise bei der Geburt normal. Im ersten Jahr kommt es zu schwerwiegenden Gedeihstörungen. Patienten haben einen unverhältnismäßig großen Kopf, hervortretende Augen, eine teilweise fortschreitende Alopezie, einen Verlust an subkutanem Fett, fortschreitende Gelenkkontrakturen, Knochenveränderungen und Nageldystrophie treten im Alter von drei Jahren auf. Spätere Symptome sind leitender Hörverlust und teilweise fehlende sekundäre Zahneruption. Die motorische und mentale Entwicklung ist normal. Die durchschnittliche Lebensdauer beträgt ca. 15 Jahre. Vorzeitiger Tod tritt als Folge von atherosklerotischen Ereignissen auf, entweder Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Die Diagnose basiert auf klinischen Merkmalen und dem Nachweis heterozygoter LMNA-Varianten entweder innerhalb von Exon 11 (als klassisches HGPS bezeichnet) oder an der intronischen Grenze von Exon 11 (als atypisches HGPS bezeichnet). Obwohl kein anderes Gen als LMNA mit HGPS assoziiert ist, tritt vorzeitiges Altern bei vielen anderen Syndromen mit sogenannten progeroiden Merkmalen auf, weshalb das Panel auch Gene einschließt, die die folgenden Syndrome verursachen: Cockayne-Syndrom, angeborene generalisierte Lipodystrophie, Cutis laxa und Ehlers-Danlos vom progeroiden Typ. Die geschätzte Inzidenz von HGPS liegt bei 1: 4.000.000 Geburten und die geschätzte Prävalenz des Cockayne-Syndroms bei 1: 2.000.000 und der angeborenen generalisierten Lipodystrophie bei 1: 10.000.000.

Xeroderma Pigmentosum

DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, POLH, XPA, XPC (9 Gene)

Cockayne-Syndrom und COFS-Syndrom

ERCC6, ERCC8, ERCC5, ERCC2, ERCC1 (5 Gene)

Erweitertes Gen-Set

BLM, DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERCC8, FERMT1, GTF2E2, GTF2H5, MPLKIP, POLH, RECQL4, USB1, UVSSA, XPA, XPC (19 Gene)

In Xeroderma pigmentosum führen genetische Defekte in Genen zur Reparatur von Nukleotid-Exzisionen zu einer Beeinträchtigung der Reparatur von DNA-Schäden. Aufgrund der Unfähigkeit, DNA-Schäden zu reparieren, die durch die Exposition gegenüber ultraviolettem Licht verursacht werden, akkumulieren Patienten mit Xeroderma pigmentosum Mutationen in ihren Hautzellen, was zur Entwicklung und zum Fortschreiten von bösartigen Erkrankungen führt. Zusätzlich zu einem erhöhten Risiko für Hautkrebs haben 25% der betroffenen Personen unterschiedliche neurologische Manifestationen, die nicht mit der Exposition gegenüber ultraviolettem Licht zusammenhängen. Ein ungünstiges Fortschreiten von Xeroderma pigmentosum kann durch Vermeidung von Sonneneinstrahlung und nach Möglichkeit durch frühzeitige Entfernung der Präkanzerosen gemildert werden.

AAGAB, ABCA12, ABCA3, ABHD5, ACD, AGPAT2, AK2, ALDH18A1, ALDH3A2, ALOX12B, ALOXE3, ANTXR1, AP1S1, AP3B1, AP3D1, APCDD1, AQP5, ARHGAP31, ATP2A2, ATP2C1, ATP6V0A2, ATP6V1A, ATP7A, AXIN2, B4GALT7, BANF1, BCS1L, BLM, BLOC1S3, BLOC1S6, BSCL2, C10ORF11, C1R, C1S, CARD14, CAV1, CAVIN1, CDH3, CDSN, CERS3, COL17A1, COL3A1, COL7A1, CSTA, CTC1, CTSC, CYP4F22, DDB2, DKC1, DLL4, DLX3, DOCK6, DSG1, DSG2, DSG4, DSP, DST, DTNBP1, DYNC2LI1, EBP, EDA, EDAR, EDARADD, EDN3, EDNRB, EFEMP2, ELN, ELOVL4, ENPP1, EOGT, EPG5, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERCC8, EVC, EVC2, EXPH5, FBLN5, FBN1, FERMT1, FGF10, FGFR2, FGFR3, FLG, FRMD7, GJA1, GJB2, GJB3, GJB4, GJB6, GORAB, GPR143, GRHL2, GRIP1, GTF2E2, GTF2H5, HOXC13, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, HR, IFT122, IFT43, IFT52, ITGA3, ITGA6, ITGB4, JUP, KCNJ6, KCTD1, KDSR, KIT, KITLG, KLHL24, KRT1, KRT10, KRT14, KRT16, KRT17, KRT2, KRT5, KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT71, KRT74, KRT81, KRT83, KRT85, KRT86, KRT9, LAMA3, LAMB3, LAMC2, LIPH, LMNA, LOR, LPAR6, LRP6, LSS, LTBP3, LTBP4, LYST, LZTFL1, LZTR1, MAB21L2, MAF, MAK, MBTPS2, MC1R, MERTK, MFN2, MFRP, MFSD8, MIP, MIR184, MITF, MKKS, MKS1, MLPH, MMACHC, MPLKIP, MSX1, MT-ND1, MT-ND4, MT-ND6, MTTP, MVK, MYH9, MYO5A, MYO7A, MYOC, NAA10, NDP, NDUFS1, NECTIN1, NECTIN4, NEK2, NF1, NF2, NFKBIA, NHP2, NHS, NIPAL4, NMNAT1, NOP10, NOTCH1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, NR2E3, NR2F1, NRL, NSDHL, NTF4, NYX, OAT, OBFC1, OCA2, OCRL, OFD1, OPA1, OPA3, OPN1LW, OPN1MW, OPTN, OTX2, OVOL2, P3H2 (LEPREL1), PANK2, PARN, PAX2, PAX3, PAX6, PAX9, PCDH15, PCYT1A, PDE6A, PDE6B, PDE6C, PDE6D, PDE6G, PDE6H, PDZD7, PEX1, PEX10, PEX11B, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6, PEX7, PHOX2A, PHYH, PIGL, PIK3R1, PIKFYVE, PITPNM3, PITX2, PITX3, PKP1, PLA2G5, PLEC, PLIN1, PNPLA1, PNPLA2, PNPLA6, POC1A, POC1B, POLD1, POLG, POLH, POMGNT1, POMT1, PORCN, PPARG, PQBP1, PRCD, PRDM13, PRDM5, PRKCG, PRKD1, PROKR2, PROM1, PRPF3, PRPF31, PRPF4, PRPF6, PRPF8, PRPH2, PRPS1, PRSS56, PSMB8, PTDSS1, PTPN11, PXDN, PYCR1, RAB27A, RAB28, RAB3GAP1, RAF1, RARB, RAX, RAX2, RBP3, RBP4, RBPJ, RCBTB1, RD3, RDH11, RDH12, RDH5, RECQL4, REEP6, RGR, RGS9, RGS9BP, RHO, RIMS1, RLBP1, RMRP, ROBO3, ROM1, RP1, RP1L1, RP2, RP9, RPE65, RPGR, RPGRIP1, RPGRIP1L, RPL21, RPS19, RRM2B, RS1, RTEL1, RTN4IP1, SAG, SALL4, SAMD11, SBF2, SDCCAG8, SDR9C7, SEMA4A, SERPINB7, SETX, SFTPB, SFTPC, SH3PXD2B, SHH, SIL1, SIPA1L3, SIX3, SIX6, SLC16A12, SLC24A1, SLC24A5, SLC25A24, SLC25A4, SLC25A46, SLC27A4, SLC2A10, SLC33A1, SLC38A8, SLC45A2, SLC4A11, SLC52A2, SLC7A14, SLURP1, SMARCB1, SMCHD1, SMOC1, SNAI2, SNAP29, SNRNP200, SNRPE, SNX10, SOX10, SOX18, SOX2, SOX3, SPATA7, SPG7, SPINK5, SPP2, SPRED1, ST14, STRA6, STS, SUFU, SULT2B1, SUMF1, SUOX, TACSTD2, TBK1, TCF4, TCTN1, TCTN2, TCTN3, TDRD7, TEAD1, TEK, TENM3, TERC, TERT, TFAP2A, TGFBI, TGM1, TGM5, TIMM8A, TIMP3, TINF2, TK2, TMEM107, TMEM126A, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TMEM70, TMEM98, TOPORS, TP63, TRAF3IP1, TREX1, TRIM32, TRPM1, TRPS1, TRPV3, TSPAN12, TTC21B, TTC8, TTLL5, TTPA, TTR, TUB, TUBB3, TULP1, TYMP, TYR, TYRP1, UBIAD1, UBR1, USB1, USH1C, USH1G, USH2A, UVSSA, VAX1, VCAN, VIM, VPS13B, VSX1, VSX2, WDPCP, WDR19, WDR35, WDR36, WFS1, WNT10A, WNT10B, WRAP53, WRN, XPA, XPC, YME1L1, ZEB1, ZIC2, ZMPSTE24, ZNF408, ZNF423, ZNF469, ZNF513 (466 Gene)

Legende

F= Fragment-Analyse

M= Duplikations-/Deletions-Screening mittels MLPA oder XON-Array

P= Pyro-Sequenzierung

S= Sanger-Sequenzierung

= Auswahl der am wahrscheinlichsten betroffenen Gene für gesetzliche krankenversicherte Patienten bis zu 25 kb nach klinischer Symptomatik und bioinformatischer Auswertung.


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