DRUCKEN

Immundefekte

Hyper-IgM-Syndrom

AICDA, CD40LG, IKBKG, IRAK4, PIK3CD, PIK3R1, UNG (7 Gene)

Agammaglobulinämie

BLNK, BTK, CARD11, CD79A, CD79B, IGHM, IGLL1, IKBKB, LRRC8A, PIK3R1, SH3KBP1, TCF3 (12 Gene)

Variables Immundefektesyndrom

CYBA, CYBB, DKC1, FOXP3, IL10, IL10RA, IL10RB, IL21, IL21R, IL2RA, LRBA, NCF1, NCF2, NCF4, RTEL1, TTC7A, XIAP (17 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AICDA, ATP6AP1, BLNK, BTK, CARD11, CD19, CD40, CD40LG, CD79A, CD79B, CD81, CR2, CXCR4, HELLS, IGHM, IGLL1, IKBKB, IKBKG, IKZF1, IL2RG, IRF2BP2, LRBA, LRRC8A, MS4A1, NFKB1, NFKB2, NFKBIA, PIK3CD, PIK3R1, SH3KBP1, STAT1, TCF3, TNFRSF13B, TNFRSF13C, UNG (35 Gene)

Eine Immunschwäche aufgrund eines selektiven Anti-Polysaccharid-Antikörpermangels ist durch normale Immunglobulinspiegel (einschließlich IgG-Unterklassen) mit eine beeinträchtigte Polysaccharidreaktivität (IPR) gekennzeichnet. Der Ausbruch der Krankheit tritt im Allgemeinen im Kindesalter zwischen 2 und 7 Jahren auf. Die Patienten leiden an wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, hauptsächlich der Atemwege. Die beleidigenden Bakterien sind solche mit einer Polysaccharidkapsel, wie Pneumokokken, Hemophilus influenzae, Meningokokken und Streptokokken der Gruppe B. Sepsis und Meningitis treten seltener auf. Allergische Manifestationen werden bei der Hälfte der Patienten beobachtet.

Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom

CASP10, CASP8, CD27, CD70, CTLA4, FADD, FAS, FASLG, IL2RA, ITK, KRAS, LRBA, MAGT1, PRKCD, SH2D1A, STAT1, STAT3, XIAP (18 Gene)

Immundysregulation mit Colitis

CYBA, CYBB, DKC1, FOXP3, IL10, IL10RA, IL10RB, IL21, IL21R, IL2RA, LRBA, NCF1, NCF2, NCF4, RTEL1, TTC7A, XIAP (17 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AP3B1, AP3D1, CASP10, CASP8, CD27, CD70, CTLA4, CYBA, CYBB, DKC1, FADD, FAS, FASLG, FOXP3, GATA2, IL10, IL10RA, IL10RB, IL21, IL21R, IL2RA, ITK, KRAS, LRBA, LYST, MAGT1, MYO5A, NCF1, NCF2, NCF4, PRF1, PRKCD, RAB27A, RECQL4, RTEL1, SH2D1A, STAT1, STAT3, STX11, STXBP2, TTC7A, UNC13D, XIAP, RIPK1 (44 Gene)

Das autoimmune lymphoproliferative Syndrom (ALPS) ist eine seltene genetische Störung, die sowohl Kinder als auch Erwachsene betrifft. Bei ALPS reichern sich ungewöhnlich viele weiße Blutkörperchen, sogenannte Lymphozyten, in den Lymphknoten, der Leber und der Milz an und können zu einer Vergrößerung dieser Organe führen. ALPS kann auch niedrige Blutspiegel, Thrombozytopenie (niedrige Blutplättchenspiegel) und Neutrophile (niedrige Neutrophile, die häufigste Art weißer Blutkörperchen beim Menschen) verursachen. Diese Probleme können das Infektions- und Blutungsrisiko erhöhen.

Periodisches Fiebersyndrom

CECR1, IL36RN, MEFV, NLRC4, NLRP1, NLRP12, NLRP3, OTULIN, PLCG2, SLC29A3, TMEM173, TNFRSF1A (12 Gene)

Autoinflammatorische Erkrankungen ohne Fieber

ADAM17, CARD14, COPA, IL1RN, LPIN2, NOD2, PLCG2, PSTPIP1, TNFAIP3 (9 Gene)

Inflammatory Bowel Disease

ADA, ADAM17, BACH2, FOXP3, HSPA1L, IL10, IL10RA, IL10RB, IL21R, LRBA, NLRC4, TTC7A, XIAP, ZBTB24 (14 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ACP5, ADA, ADAM17, ADAR, BACH2, CARD14, CECR1, COPA, DDX58, ELANE, FOXP3, HSPA1L, IFIH1, IL10, IL10RA, IL10RB, IL1RN, IL21, IL21R, IL36RN, ISG15, LPIN2, LRBA, MEFV, MVK, NFAT5, NLRC4, NLRP1, NLRP12, NLRP3, NOD2, OTULIN, PLCG2, PSENEN, PSMB8, PSTPIP1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SLC29A3, TMEM173, TNFAIP3, TNFRSF1A, TREX1, TRNT1, TTC7A, WDR1, XIAP, ZBTB24 (50 Gene)

Autoinflammatorische Syndrome sind eine Gruppe von Krankheiten, die durch wiederkehrende Entzündungserscheinungen ohne Anzeichen einer Autoantigenexposition gekennzeichnet sind. Episoden können periodisch oder unregelmäßig auftreten. Hereditäre periodische Fieber sind typische Beispiele für Krankheiten innerhalb dieser Gruppe. Zusätzlich zu Fieber und lokaler Entzündung können diese Krankheiten andere syndromspezifische Symptome verursachen. Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) ist das häufigste periodische Fiebersyndrom mit einer Prävalenz von 1: 250 bis 1: 1.000 in verschiedenen Populationen. Es ist das häufigste im östlichen Mittelmeerraum. Andere Syndrome sind viel seltener. Die Penetranz von periodischen Fiebersyndromen ist unterschiedlich - sie ist bei bestimmten Krankheiten hoch, bei anderen jedoch möglicherweise verringert. Die Vererbungsmodelle variieren, wobei sie typischerweise autosomal-rezessiv sind, beispielsweise für familiäres Mittelmeerfieber und Mevalonsäureurie, während sie für das mit dem Tumornekrosefaktorrezeptor assoziierte periodische Syndrom und für das familiär kalte autoinflammatorische Syndrom autosomal -dominant sind.

Dyskeratosis Congenita

ACD, AK2, CTC1, DKC1, FERMT1, LIG4, NHP2, NOP10, PARN, RECQL4, RTEL1, TERC, TERT, TINF2, USB1, WRAP53 (16 Gene)

Dyskeratosis Congenita (DKC) ist eine Störung der Chromosomentelomerbiologie. Patienten mit DKC haben ungewöhnlich kurze Telomere. Es ist oft, aber nicht immer, gekennzeichnet durch eine klassische Triade von Mundschleimhaut-Leukoplakie, Nageldystrophie und Spitzenbildung, retikuläre Pigmentierung der oberen Brust und des Halses. Die Hauptfolge der DKC ist ein progressives Knochenmarkversagen, das bei mehr als 40% der Patienten vor dem 50. Lebensjahr auftritt. Die Symptome und das Erkrankungsalter variieren jedoch erheblich, und einige spezifische, seltene DKC-Subtypen können mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie oder Retinopathie und intrakraniellen Verkalkungen auftreten. Die geschätzte Prävalenz von DKC beträgt 1: 1.000.000.

Chronische granulomatöse Erkrankung

CYBA, CYBB, G6PD, NCF1, NCF2, NCF4, NOD2 (7 Gene)

Immundefekte mit Micobakteriose

CYBB, GATA2, IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, IRF8, ISG15, RORC, STAT1, TYK2 (11 Gene)

Erweitertes Gen-Set

CD40, CD40LG, CFTR, CLPB, CSF3R, CXCR2, CXCR4, CYBA, CYBB, ELANE, FERMT3, G6PC3, G6PD, GATA1, GATA2, GFI1, GINS1, HAX1, IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, IRF8, ISG15, ITGB2, JAGN1, MKL1, NCF1, NCF2, NCF4, NOD2, RAC2, RORC, SBDS, SLC35C1, SMARCD2, SRP54, STAT1, TAZ, TCIRG1, TYK2, USB1, VPS45, WAS, WDR1 (45 Gene)

Die chronische granulomatöse Erkrankung (CGD) ist eine seltene primäre Immundefizienzstörung der Phagozyten. Patienten mit CGD leiden häufig an wiederkehrenden bakteriellen Infektionen und Pilzinfektionen, typischerweise in Lunge, Haut, Leber oder Lymphknoten. Entzündungen können auch in mehreren anderen Bereichen des Körpers auftreten. Die geschätzte Geburtenprävalenz von CGD liegt bei 1: 200 000, kann jedoch in bestimmten Populationen mit hohen Blutverwandtschaftsraten höher sein. Mutationen in CYBB sind die häufigste Ursache für CGD (was> 60% der CGD-Fälle erklärt), gefolgt von NCF1 (20%). CGD wird entweder autosomal-rezessiv (CYBA, NCF1, NCF2, NCF4) oder X-chromosomal (CYBB) vererbt. Zusätzlich zur CGD kann das erweiterte Gen-Set andere Phänotypen diagnostizieren, wie z. B. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD) und die seltene Anfälligkeit für mykobakterielle Erkrankungen aufgrund eines CYBB-Mangels. Der klinische Nutzen dieses Panels wird für CGD auf> 90% geschätzt. Weitere Phagozytosen sind Micobakteriosen auf Grund eines Immundefekts sowie Leukozytenadhäsionsdefekte. Die congenitale Neutropenie zählt ebenfalls zu den Phagozytosedefekten, findet sich allerdings im gesonderten Neutropenie-Gen-Set.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

AP3B1, AP3D1, GATA2, LYST, PRF1, RAB27A, SH2D1A, STX11, STXBP2, UNC13D, XIAP (11 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AP3B1, AP3D1, CD27, CD48, FADD, FAS, FASLG, GATA2, ITK, LIPA, LYST, MAGT1, MYO5A, NLRC4, PRF1, RAB27A, RC3H1, RECQL4, SH2D1A, SLC7A7, STX11, STXBP2, UNC13D, XIAP (24 Gene)

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine makrophagenbedingte Erkrankung, die zu einer unkontrollierten Proliferation der Zellen des mononukleären Phagozytensystems führt. Die Unterscheidung zwischen familiärer HLH (FHLH) und sekundärer HLH ist in der anfänglichen klinischen Situation möglicherweise erst möglich, wenn eine molekulare Diagnose vorliegt. Beide Formen haben üblicherweise einen auslösenden Infektionserreger. FHLH ist eine potenziell tödliche Krankheit mit einer mittleren Überlebenszeit von weniger als zwei Monaten nach der Diagnose, wenn sie nicht richtig behandelt wird. Die Behandlung besteht aus einer immunsuppressiven Therapie und einer allogenen Stammzelltransplantation. Mutationen im Perforingen (PRF1) machen 20-40% aller Fälle mit einem Defekt der NK- und T-Zell-Zytotoxizität aus. Andere Gene, die an FHLH beteiligt sind, umfassen UNC13D, STXBP2 und STX11. Mutationen in vielen anderen Genen, die variable Syndrome verursachen, assoziieren mit HLH, wie z. B. MYO5A und RAB27A, die die Griscelli-Syndrome Typ 1 und 2 verursachen. Mutationen in SH2D1A verursachen eine X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP). Mutationen in XIAP verursachen eine X-verknüpfte Form von familiärer HLH, die als XLP2 bekannt ist. LYST-Defekte verursachen das Chediak-Higashi-Syndrom. Defekte MAGT1 verursachen Immunschwäche und erhöhen das Risiko einer Epstein-Barr-Virus-assoziierten Lymphoproliferation. Das Gen der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Superfamilie, FAS, verursacht das autoimmune lymphopriliferative Syndrom (ALPS). ITK codiert eine intrazelluläre Tyrosinkinase in T-Zellen und ist an der Proliferation und Differenzierung von T-Zellen beteiligt. Mutationen in RECQL4 verursachen das Baller-Gerold-Syndrom, das RAPADILINO-Syndrom und das Rothmund-Thompson-Syndrom. Das RAPADILINO-Syndrom, das in der finnischen Bevölkerung gehäuft auftritt, weist möglicherweise ein Merkmal eines NK-Zellmangels auf, das zu einem erhöhten Risiko für HLH führt. Es wurde berichtet, dass die jährliche Inzidenz von FHLH bei Kindern 1,2 pro 1 000 000 beträgt (etwa 1: 50 000 Lebendgeborene).

IBMFS

ACD, ACTB, AK2, ANKRD26, AP3B1, ATM, ATR, BLM, BLOC1S3, BLOC1S6, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CBL, CDKN2A, CEBPA, CLPB, CSF2RA, CSF3R, CTC1, CTSC, CXCR4, DDX41, DKC1, DNAJC21, DTNBP1, ELANE, EPCAM, ERCC4, ERCC6L2, ETV6, FADD, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FAS, FASLG, G6PC3, GATA1, GATA2, GFI1, GINS1, HAX1, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, HRAS, IFNGR2, IKZF1, ITK, JAGN1, KRAS, LAMTOR2, LYST, MAGT1, MAP2K1, MAP2K2, MKL1, MLH1, MPL, MSH2, MSH6, MYO5A, NBN, NF1, NHP2, NOP10, NRAS, PALB2, PAX5, PGM3, PMS2, PRF1, PTPN11, RAB27A, RAC2, RAD51C, RBM8A, RECQL4, RIT1, RPL11, RPL15, RPL35A, RPL5, RPS10, RPS19, RPS24, RPS26, RPS29, RPS7, RTEL1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L, SBDS, SH2D1A, SLC37A4, SLX4, SMARCD2, SOS1, SRP72, STX11, STXBP2, TERC, TERT, THPO, TINF2, TP53, UNC13D, USB1, VPS13B, VPS45, WAS, WDR1, WIPF1, WRAP53, XIAP, XRCC2 (128 Gene)

Inherited Bone Marrow Failure Syndrome (IBMFS) sind verschiedene genetische Störungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass das Knochenmark nicht in der Lage ist, ausreichend zirkulierende Blutzellen zu produzieren. Knochenmarkversagen kann alle Blutzelllinien betreffen, die klinische Symptome verursachen, die einer aplastischen Anämie ähneln, oder auf eine oder zwei Blutzelllinien beschränkt sein. Das klinische Erscheinungsbild kann Thrombozytopenie oder Neutropenie umfassen. Hämatologische Manifestationen können von körperlichen Merkmalen wie Kleinwuchs und abnormaler Hautpigmentierung bei Fanconi-Anämie und dystrophischen Nägeln, retikulärer Spitzenpigmentierung und oraler Leukoplakie bei Dyskeratosis congenita begleitet sein. Patienten mit IBMFS haben ein erhöhtes Krebsrisiko - entweder hämatologischer oder solider Tumore. Eine frühzeitige und korrekte Erkennung von Krankheiten ist wichtig für das Management und die Überwachung der Krankheiten. Derzeit ist eine genaue genetische Diagnose unerlässlich, um die klinische Diagnose zu bestätigen. Die häufigsten Phänotypen, die im Panel behandelt werden, sind Fanconi-Anämie, Diamond-Blackfan-Anämie, Dyskeratosis congenita, Shwachman-Diamond-Syndrom und WAS-bedingte Störungen.

Komplementdefekte (Neisseria) Deletions-/Duplikationsscreening

CFHR1M, CFHR2M, CFHR3M, CFHR4M, CFHR5M

Komplementdefekte (Neisseria)

C5, C4A, C4B, C6, C7, C8B, C9, CFD, CFH, CFI, CFP (11 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2, ARMC4, C1QA, C1QB, C1QBP, C1QC, C1S, C2, C3, C3AR1, C4BPA, C4BPB, C5, C5AR1, C5AR2, C6, C7, C8A, C8B, C8G, C9, CCDC103, CCDC114, CCDC39, CCDC40, CCDC65, CCNO, CD46, CD55, CD59, CD93, CFB, CFD, CFH, CFI, CFP, CLU, COLEC11, CR2, CRP, DGKE, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAAF5, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAL1, DRC1, DYX1C1, FCN1, FCN2, FCN3, HYDIN, LRRC6, MASP1, MASP2, MAT2A, NME8, OFD1, PIGA, PTX3, RSPH1, RSPH4A, RSPH9, SERPING1, SPAG1, THBD, VSIG4, VTN, ZMYND10 (75 Gene)

Die Komplementsystemstörungen sind eine Gruppe von primären Immundefekten, die zu einer fehlenden oder suboptimalen Funktion der Komplementsystemproteine führen. Im Allgemeinen sind Defizite der klassischen und alternativen Komplementwege eher selten, während Defizite der Proteine im Mannose-Bindungs-Lectin-Weg (MBL-Weg) häufiger sind. C2-Mangel ist der häufigste klassische Pathway-Komplement-Mangel in vielen Populationen, und seine Prävalenz wird auf 1: 10.000 geschätzt. Es gibt zwei Hauptkategorien von Komplementsystemstörungen, die von Mutationen in Genen herrühren, die Proteine codieren, die entweder das Komplementsystem hemmen oder aktivieren und somit zu überaktiven bzw. unteraktiven Reaktionen führen. Komplementsystemstörungen prädisponieren Patienten beispielsweise für (Neisseriale) Infektionen, atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, altersbedingte Makuladegeneration, systemischen Lupus erythematodes SLE und Präeklampsie. Dieses Panel befasst sich mit Genen, die mit autosomal-rezessiven, autosomal-dominanten sowie mit X-chromosomalen Formen von Komplementmängeln assoziiert sind. Zusätzlich zur Ergänzung von Systemstörungen kann das erweiterte Panel andere Erkrankungen diagnostizieren, z. B. eine primäre Ziliardyskinesie, die durch wiederkehrende Infektionen der Atemwege gekennzeichnet ist.
Das CFH-Gen hat mehrere Exons, die pseudogenisiert sind (Exons 8-9, 11, 21-23). Darüber hinaus ist die Funktion von CFHR1, CFHR2, CFHR3 und CFHR4 nicht bekannt und sie sind hochgradig homolog. DIe Genetik des atypischen hämolytischen urämischen Syndroms (aHUS): Mutationen in CFH machen etwa 30% der Fälle aus, CD46 (auch als MCP bezeichnet) 12%, CFI 5% -10%, C3 5%, THBD 3% -5%. Zu Beginn des aHUS, einer Erkrankung, die sich vor dem ersten Lebensjahr manifestiert, erklären Mutationen in DGKE 27% der Fälle. Der Vererbungsmodus ist für die meisten mit aHUS verwandten Gene aufgrund der geringen Penetranz schwer zu bestimmen, aber die Disposition für Krankheiten ist im Allgemeinen autosomal-dominant. In der ClinVar-Mutationsdatenbank wird die überwiegende Mehrheit der neuen krankheitsassoziierten Varianten in wichtigen aHUS-Genen wie CFH, CD46, CFI und C3 als Risikofaktoren eingestuft, jedoch nicht als pathogen oder wahrscheinlich pathogen. In den meisten Familien, in denen Probanden eine neuartige Variante der aHUS-Gene aufweisen, haben einige der nicht betroffenen Eltern oder anderen Familienmitglieder die gleiche Variante. Eine Studie zeigte jedoch einen vollständig durchdringenden rezessiven aHUS im Zusammenhang mit homozygoten CFH-Mutationen in einem großen Beduinenstammbaum mit 10 aHUS-Fällen (PubMed: 9811382). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Deletionen in CFHR1- bis CFHR5-Genen das Risiko für aHUS geringfügig erhöhen. Die Newcastle-Kohorte von 66 aHUS-Patienten zeigte, dass Deletionen bei CFHR1 bei aHUS-Patienten häufiger auftraten als bei Kontrollpersonen (null Kopien 10% gegenüber 2%; eine Kopie 35% gegenüber 9% und zwei Kopien 55% gegenüber 89%). Es wurde gezeigt, dass das Fehlen von CFHR1 und / oder CFHR3 zur fehlerhaften Regulation der Komplementaktivierung auf Zell- und Gewebeoberflächen beiträgt (PubMed: 17367211). Hofer et al. untersuchten 116 aHUS-Patienten und 118 Kontrollpersonen. Eine homozygote Deletion in CFHR1 wurde bei 32% der Patienten mit aHUS-Test und bei 2,5% der Kontrollpersonen festgestellt. CFH-Antikörper waren bei 25% der Patienten und keiner der Kontrollen vorhanden. CFH-Antikörper wurden bei 82% der Patienten mit homozygoter CFHR1-Deletion und bei 6% der Patienten ohne nachgewiesen. CFH-Antikörper-positive Patienten mit aHUS zeigten zu Beginn der Erkrankung einen signifikant niedrigeren Thrombozyten-Nadir-Spiegel und eine signifikant geringere Beteiligung des Zentralnervensystems als antikörpernegative Patienten. Antikörper-positive Patienten erhielten auch häufiger eine Plasmatherapie (PubMed: 23243267). Es ist bemerkenswert, dass die Krankheitsaktivität besser mit Immunkomplextitern korreliert als mit FHAA-Titern (PubMed: 22922817). Im Jahr 2016 haben Challis et al. Ein neues CFH / CFHR3-Hybridgen bei einem Patienten mit aHUS als Folge einer De-novo-Deletion von 6,3 kb beschrieben, die eher durch mikrohomologische Endverknüpfungen als durch nicht-parallele homologe Rekombination entstanden ist. Dem sekretierten Proteinprodukt fehlte die Erkennungsdomäne von Faktor H und es zeigt eine beeinträchtigte Regulation des Zelloberflächenkomplements. Die Tatsache, dass die Bildung dieses Hybridgens als ein De-novo-Ereignis auftrat, legt nahe, dass dieser Cluster ein dynamischer Bereich des Genoms ist, in dem zusätzliche genomische Störungen auftreten können (PubMed: 26490391).

Neutropenie

CD40, CD40LG, CLPB, CSF3R, CXCR2, CXCR4, ELANE, G6PC3, GATA1, GATA2, GFI1, GINS1, HAX1, JAGN1, SBDS, SMARCD2, SRP54, TAZ, USB1, VPS45, WAS, WDR1 (22 Gene)

Erweitertes Gen-Set

ACTB, CD40, CD40LG, CLPB, CSF2RA, CSF3R, CTSC, CXCR2, CXCR4, ELANE, G6PC3, GATA1, GATA2, GFI1, GINS1, HAX1, IFNGR2, JAGN1, LAMTOR2, LYST, MKL1, PGM3, RAC2, SBDS, SLC37A4, SMARCD2, SRP54, SRP72, TAZ, USB1, VPS13B, VPS45, WAS, WDR1 (34 Gene)

Neutropenie ist eine ungewöhnlich niedrige Konzentration von Neutrophilen im Blut. Schwere angeborene Neutropenie (SCN) ist durch eine geringe Anzahl absoluter Neutrophilenzahlen (<500 / μl) und eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle und pilzliche Infektionen gekennzeichnet. Schwere bakterielle Infektionen können die Lunge, die Haut und das tiefe Gewebe betreffen. Nach 15 Jahren mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor beträgt das Risiko für die Entwicklung einer Myelodysplasie oder einer akuten myeloischen Leukämie etwa 15-25%. Die zyklische Neutropenie ist klinisch durch ein Muster von wiederkehrendem Fieber und oralen Ulzerationen gekennzeichnet, wobei serielle Blutkörperchen regelmäßig oszillieren. Die Diagnose wird normalerweise kurz nach der Geburt oder innerhalb des ersten Lebensjahres gestellt. Mutationen in ELANE wurden sowohl bei Patienten mit angeborener als auch mit zyklischer Neutropenie gefunden. ELANE-bedingte Neutropenie wird autosomal-dominant vererbt und erklärt ungefähr 35% -63% der Fälle mit SCN. Pathogene ELANE-Varianten wurden bei 90% der Patienten mit einer klinischen Diagnose der zyklischen Neutropenie nachgewiesen. Autosomal-rezessive Formen von SCN wurden mit HAX1, G6PC3 und JAGN1 in Verbindung gebracht, und X-gebundenes SCN wurde Mutationen in WAS zugeschrieben. SCN hat eine geschätzte Inzidenz von 1: 200.000.

Schwere kombinierte Immundefekte

ADA, AK2, ATM, BACH2, BCL11B, BLM, CARD11, CD247, CD27, CD3D, CD3E, CD3G, CD40, CD40LG, CD8A, CHD7, CIITA, CORO1A, CTPS1, DCLRE1C, DNMT3B, DOCK2, DOCK8, EPG5, FOXN1, IFNGR1, IKBKB, IL12RB1, IL21, IL21R, IL2RA, IL2RG, IL7R, IRF8, ITGB2, ITK, JAK3, LAT, LCK, LIG4, LRBA, MAGT1, MALT1, MAP3K14, MSN, MTHFD1, NFAT5, NHEJ1, NSMCE3, ORAI1, PARN, PGM3, PIK3CD, PMS2, PNP, POLE, POLE2, PRKDC, PTPRC, RAC2, RAG1, RAG2, RASGRP1, RFX5, RFXANK, RFXAP, RHOH, RLTPR, RMRP, RTEL1, SEMA3E, SH2D1A, SMARCAL1, SP110, SPINK5, STAT1, STAT2, STAT3, STAT5B, STIM1, STK4, TAP1, TAP2, TAPBP, TBX1, TFRC, TNFRSF4, TYK2, UNC119, WAS, ZAP70 (91 Gene)

Schwerwiegende kombinierte Immundefekte (SCIDs) sind eine Gruppe primärer Immundefekte, die durch spezifische Mutationen in Genen von T- und B-Lymphozyten-Systemen gekennzeichnet sind und zu einer geringen oder keiner Immunantwort führen. Verschiedene Subtypen von SCIDs werden durch das Vorhandensein von zirkulierenden T- und B-Zellen charakterisiert und unterteilt. T-Zellen fehlen bei den meisten Typen oder sind deutlich erniedrigt, aber die Spiegel von B-Zellen variieren. Außerdem können diese beiden Krankheitsuntergruppen (T-B + und T-B) mit oder ohne NK-Zellen auftreten. Patienten mit SCID sind anfällig für wiederkehrende Infektionen, die tödlich sein können. Die weltweite Prävalenz von SCID wird auf mindestens 1: 100.000 Geburten geschätzt, während einige genetisch homogenere Populationen deutlich höhere Zahlen aufweisen können. Mutationen in IL2RG sind der häufigste Grund für SCIDs, was ungefähr 50% aller Fälle und nahezu 100% aller X-chromosomalen Fälle erklärt.

Hyper-IgE-Syndrom

DOCK8, DSG1, ERBB2IP, FOXP3, IL6ST, SPINK5, STAT3, TYK2, ZNF341 (11 Gene)

Chilblain Lupus

C2, C3, DNASE1, DNASE1L3, MEFV, PRKCD, RNASEH2A, RNASEH2B, SAMHD1, TLR5, TREX1 (11 Gene)

Interferonopathien

DNASE2, IFIH1, IFNGR1, IFNGR2, IRF8, ISG15, JAK1, POMP, PSMA3, PSMB4, PSMB8, PSMB9, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SPINK5, STAT1, STAT2, STAT5B, TMEM173, TREX1, TYK2, USP18 (24 Gene)

Chronische mukokutane Candidiasis

AIRE, CARD9, CLEC7A, IL12B, IL12RB1, IL17F, IL17RA, IL17RC, RORC, STAT1, STAT3, TRAF3IP2 (12 Gene)

Herpes-simplex Enzephalitis

CPT2, IRF3, NUP214, RANBP2, TBK1, TICAM1, TLR3, TRAF3, UNC93B1 (9 Gene)

Erweitertes Gen-Set

AIRE, C2, C3, CARD9, CLEC7A, CPT2, DNASE1, DNASE1L3, DNASE2, DOCK8, DSG1, ERBB2IP, FOXP3, IFIH1, IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, IL17F, IL17RA, IL17RC, IL6ST, IRF3, IRF8, ISG15, JAK1, MEFV, NUP214, POMP, PRKCD, PROCR, PSMA3, PSMB4, PSMB8, PSMB9, RANBP2, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RORC, SAMHD1, SPINK5, STAT1, STAT2, STAT3, STAT5B, TBK1, TICAM1, TLR3, TLR5, TMEM173, TRAF3, TRAF3IP2, TREX1, TYK2, UNC93B1, USP18, ZNF341 (58 Gene)

Die intrinsische/angeborene Immunabwehr stellt die erste Verteidigungslinie gegen Virusinfektionen dar. Dabei werden spezialisierte Abwehrzellen, wie Monozytoen, Makrophagen, plasmazytoide dendritische Zellen sowie natürliche Killerzellen aktiviert. Nach einem genetisch vorgegebenen Programm läuft die frühe Abwehrreaktion fast immer in gleicher Weise ab. Diese Reaktion ist nur sehr kurz und hinterlässt kein immunologisches Gedächtnis. Das angeborene Immunsystem ist evulotionär hochkonserviert und beruht auf Komponenten und Signalwegen, die bereits bei Invertebraten wie Drosophila ausgebildet sind. Darunter fallen zum Beispiel der Toll-like-Rezeptor (TLR) oder die STAT-Signalmoleküle. Immundefekt-Syndrome sind eine Reihe verschiedener Erkrankungen, die mit einer gestörten Immunabwehr und einer erhöhten Infektneigung einhergehen.

ACD, ACP5, ACTB, ADA, ADAM17, ADAR, ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2, AICDA, AIRE, AK2, ANKRD26, AP3B1, AP3D1, ARMC4 , ARPC1B, ATM, ATP6AP1, ATR, BACH2, BCL10, BCL11B, BLM, BLNK, BLOC1S3, BLOC1S6, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRIP1, BTK, C1QA, C1QB, C1QBP, C1QC, C1S, C2, C21ORF59, C3, C3AR1, C4A, C4B, C4BPA, C4BPB, C5, C5AR1, C5AR2, C6, C7, C8A, C8B, C8G, C9, CARD11, CARD14, CARD9, CASP10, CASP8, CBL, CCDC103, CCDC114, CCDC39, CCDC40, CCDC65, CCNO, CD19, CD247, CD27, CD3D, CD3E, CD3G, CD40, CD40LG, CD46, CD55, CD59, CD70, CD79A, CD79B, CD81, CD8A, CD93, CDCA7, CDKN2A, CEBPA, CEBPE, CECR1, CENPF, CFB, CFD, CFH, CFI, CFP, CFTR, CHD7, CIITA, CLCN7, CLEC7A, CLPB, CLU, COLEC11, COPA, CORO1A, CPT2, CR2, CRP, CSF2RA, CSF2RB, CSF3R, CTC1, CTLA4, CTPS1, CTSC, CXCR2, CXCR4, CYBA, CYBB, DCLRE1C, DDX41, DDX58, DGKE, DKC1, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAAF5, DNAH1, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAJC21, DNAL1, DNASE1, DNASE1L3, DNASE2, DNMT3B, DOCK2, DOCK8, DRC1, DSG1, DTNBP1, DYX1C1, ELANE, EPCAM, EPG5, ERBB2IP, ERCC4, ERCC6L2, ETV6, EXTL3, FADD, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FAS, FASLG, FCN1, FCN2, FCN3, FERMT3, FOXN1, FOXP3, G6PC3, G6PD, GAS8, GATA1, GATA2, GFI1, GINS1, HAX1, HELLS, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, HRAS, HSPA1L, HYDIN, HYOU1, ICOS, IFIH1, IFNAR2, IFNGR1, IFNGR2, IGHM, IGLL1, IKBKG, IKBKB, IKZF1, IL10, IL10RA, IL10RB, IL12B, IL12RB1, IL17F, IL17RA, IL17RC, IL1RN, IL21, IL21R, IL2RA, IL2RG, IL36RN, IL6ST, IL7R, INVS, IRAK4, IRF2BP2, IRF3, IRF8, ISG15, ITGB2, ITK, JAGN1, JAK1, JAK3, KRAS, LAMTOR2, LAT, LCK, LIG4, LPIN2, LRBA, LRRC6, LRRC8A, LYST, MAGT1, MALT1, MAP2K1, MAP2K2, MAP3K14, MASP1, MASP2, MAT2A, MEFV, MKL1, MLH1, MOGS, MPL, MRE11A, MS4A1, MSH2, MSH6, MSN, MTHFD1, MVK, MYD88, MYO5A, NBN, NCF1, NCF2, NCF4, NCSTN, NF1, NFAT5, NFKB1, NFKB2, NFKBIA, NHEJ1, NHP2, NLRC4, NLRP1, NLRP12, NLRP3, NME8, NOD2, NOP10, NRAS, NSMCE3, NUP214, OFD1, ORAI1, OTULIN, PALB2, PARN, PAX5, PEPD, PGM3, PIGA, PIH1D3, PIK3CD, PIK3R1, PLCG2, PMS2, PNP, POLE, POLE2, POMP, PRF1, PRKCD, PRKDC, PROCR, PSENEN, PSMA3, PSMB4, PSMB8, PSMB9, PSTPIP1, PTPN11, PTPRC, PTX3, RAB27A, RAC2, RAD51C, RAG1, RAG2, RANBP2, RASGRP1, RBCK1, RBM8A, RECQL4, RFX5, RFXANK, RFXAP, RHOH, RIT1, RLTPR, RMRP, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF168, RNF31, RNU4ATAC, RORC, RPGR, RPL11, RPL15, RPL35A, RPL5, RPS10, RPS19, RPS24, RPS26, RPS29, RPS7, RPSA, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, RTEL1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L, SAMHD1, SBDS, SEMA3E, SERPING1, SH2D1A, SH3KBP1, SKIV2L, SLC29A3, SLC35C1, SLC37A4, SLC46A1, SLC7A7, SLX4, SMARCAL1, SMARCD2, SOS1, SP110, SPAG1, SPINK5, SRP54, SRP72, STAT1, STAT2, STAT3, STAT5B, STIM1, STK4, STX11, STXBP2, TAP1, TAP2, TAPBP, TAZ, TBK1, TBX1, TCF3, TCIRG1, TCN2, TERC, TERT, TFRC, THBD, THPO, TICAM1, TINF2, TLR3, TLR5, TMC6, TMC8, TMEM173, TNFAIP3, TNFRSF13B, TNFRSF13C, TNFRSF1A, TNFRSF4, TP53, TRAF3, TRAF3IP2, TREX1, TRNT1, TTC7A, TYK2, UNC119, UNC13D, UNC93B1, UNG, USB1, USP18, VPS13B, VPS45, VSIG4, VTN, WAS, WDR1, WIPF1, WRAP53, XIAP, XRCC2, ZAP70, ZBTB24, ZMYND10, ZNF341, RIPK1 (438 Gene)

Legende

F= Fragment-Analyse

M= Duplikations-/Deletions-Screening mittels MLPA oder XON-Array

P= Pyro-Sequenzierung

S= Sanger-Sequenzierung

= Auswahl der am wahrscheinlichsten betroffenen Gene für gesetzliche krankenversicherte Patienten bis zu 25 kb nach klinischer Symptomatik und bioinformatischer Auswertung.


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