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Forschungsprojekt

Transgenerationale Epigenetik und Resilienzkapazität

 

Stresshafte Lebensereignisse resultieren in Kurz- und Langzeitveränderungen physiologischer, molekularer und psychologischer Mechanismen. Dabei kann Stress individuell verschiedene Reaktionen und Konsequenzen auslösen. Während sich eine Maladaptation in Anhedonie, sozialer Dysfunktion, Suchterkrankungen oder Psychopathologien widerspiegelt, können aktive Bewältigungsstrategien zu einer positiven Reaktion auf Stress führen, bei der ein Individuum resistent gegenüber zukünftigen Stresssituationen wird (Resilienz).

 

Akute Stresserfahrungen aktivieren die limbische Stressachse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse), welche ein höchst adaptives neuroendokrines System ist. Außerdem zeigen resiliente bzw. stressanfällige Individuen unterschiedliche epigenetische Profile und veränderte Expressionslevels verschiedener Gene, die in multiple zelluläre Prozesse involviert sind. Ferner manifestieren sich epigenetische Veränderungen nicht nur im Gehirn, sondern auch in der Keimbahn, sodass diese durch Stress modulierte epigenetische Muster an die nächste Generation weitergegeben werden und die Nachkommen wiederum ähnlich stressanfällig sind. Infolgedessen können stressassoziierte Krankheiten wie Depression aber auch andere Beschwerden wie beispielsweise kardiovaskuläre Krankheiten oder Diabetes auftreten ohne dass ein konkreter Stressimpuls vorausging.

 

Transgenerationale epigenetische Vererbung akuter und chronischer Stresserfahrungen und deren Einfluss auf die individuelle Kapazität zur Ausbildung von Resilienz. Die epigenetisch vermittelte Weitergabe paternaler Stresserfahrungen kann ausgehend von der F0-Generation über deren reprogrammierte Keimzellen erfolgen. Ein vergleichbarer Stressphänotyp der F1-Generation würde als intergenerationale Vererbung bezüglich der Weitergabe der F0-Phänotypen bezeichnet. Eine echte transgenerationale Vererbung epigenetischer Signaturen über die väterliche Linie setzt einen entsprechend ähnlichen Stressphänotyp in der F2-Generation voraus. Dieser ergibt sich aus den konstant veränderten Keimzellen der F1-Generation ohne, dass diese erneut einer Stressbelastung ausgesetzt war.

 

Ziel dieses Projekts ist die Aufklärung epigenetischer Faktoren und deren Beitrag zu Vererbung eines erworbenen Stressphänotyps im Mausmodell. Der Fokus liegt hier in der Aufklärung differentiell exprimierter langer und kurzer nicht-kodierender RNAs in Spermienproben zwischen gestressten Tieren und der entsprechenden Kontrollgruppe. Eine weitere/zusätzliche Möglichkeit einen erworbenen Phänotyp an nachfolgende Generationen zu vererben, besteht in unterschiedlichen RNA Modifikationen zwischen den erwähnten Gruppen (bspw. RNA-Methylierung; RNA Methyltransferase DNMT2). Unter der Annahme, dass ein resilienter Phänotyp nicht zu 100% an die Nachkommen vererbt wird, ist die Analyse von Nachkommen interessant, deren Verhaltensphänotyp nicht mehr mit dem des Vaters korreliert. Gehirnregionen, die mit der limbischen Stressachse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse) assoziiert sind, werden nach erfolgreicher Verpaarung der F0- und F1-Männchen ebenfalls molekulargenetisch untersucht, da eine Assoziation differentiell regulierter RNAs zwischen Spermien und den Gehirnarealen der HPA-Achse gezeigt werden konnte. Damit assoziiert ist ein weiterer Punkt des Projekts, der zum Verständnis beitragen soll, wie der Übergang eines sensorischen Reizes von den Sinneszellen des Gehirns zu den Keimzellen erfolgen kann (Soma-Keimzell-Transmission) und damit die Umgehung der Weismann-Barriere. Diesbezüglich konnte vor kurzem gezeigt werden, dass während der Spermiogenese epigenetisch modulierende tRNA-Fragmente aus dem umliegenden Epididymisgewebe akquiriert werden.