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Labor für Molekulare Kardiologie

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Das Team des Labors für Molekulare Kardiologie finden Sie hier.

Hintergrund und Ziel der Forschung

Die Forschungsschwerpunkte der Molekularen Kardiologie liegen im vorklinischen Bereich und konzentrieren sich hauptsächlich auf die Aufklärung der Mechanismen, die zu Gefäßschäden und folglich Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt führen.

In den westlichen Industrieländern sind die Herz-Kreislauferkrankungen die Todesursache Nr. 1 und lagen auf Deutschland bezogen im Jahr 2017 mit 344.500 Todesfällen weit vor der Zahl aller an bösartigen Tumoren verstorbenen Patienten mit 227.600 Fällen (Quelle: Statistisches Bundesamt).
Deshalb ist verständlich, dass die Forschungsausgaben der Industrie für die Krebstherapie und die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen die beiden Hauptposten für diese Aufwendungen darstellen.

Die International Diabetes Federation zählte im Jahr 2019 weltweit rund 463 Millionen Fälle von Diabetes. Schätzungen zufolge soll sich diese Zahl in den nächsten 20 Jahren verdoppeln. Die ökonomischen Kosten und menschlichen Opfer sind immens. Rund 34 Millionen Amerikaner leiden derzeit an Diabetes, Tendenz steigend. Die gesamten durch Diabetes verursachten Kosten lagen in den Vereinigten Staaten im Jahr 2017 bei 327 Milliarden USD. Diabetes ist die verbreitetste Ursache für Erblindung im Erwachsenenalter, für nicht-traumatische Amputationen und für renale Erkrankungen im Endstadium, sowie die sechst-häufigste Todesursache. In Deutschland erleidet alle 19 Minuten ein Diabetes-Patient einen Herzanfall. Dennoch ist über die Mechanismen der Pathogenese, die Konsequenzen für das kardio-vaskuläre System sowie eine effektive Behandlung der Krankheit bislang wenig bekannt. Demnach stellt die Diabetesforschung unter anderem einen Schwerpunkt unserer Forschungsaktivitäten dar.

Eine Vielzahl kardiovaskulärer Erkrankungen ist mit einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (z.B. Superoxidradikal) assoziiert, die sowohl kausal als auch indirekt/sekundär an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt sind. So konnte für die Hypertonie, Hyperlipidämie bzw. Arteriosklerose und den Diabetes mellitus erhöhter vaskulärer oxidativer Stress in Verbindung mit einer Verschlechterung der Endothelfunktion nachgewiesen werden. Der prädiktive Wert der minimalinvasiven fluss-abhängigen Dilatation im Unterarm rückt neben dem Acetylcholintest (Infusion von Acetylcholin in die Koronargefäße) immer mehr in den Mittelpunkt der prognostischen Parameter. Wie kommt es zur endothelialen Dysfunktion, welche Rolle spielt der oxidative Stress dabei und wo liegen die möglichen Ansatzpunkte für eine Therapie mit AT1-Rezeptor-Blockern, Statinen, β-Blockern, organischen Nitraten und anderen Klassen kardiovaskulär-aktiver Substanzen? Leicht zugängliche Übersichten zu diesen Themen bieten unsere publizierten deutschsprachigen Arbeiten (Daiber et al., Deutsche Med. Wochenschr. 2005, Münzel et al., Perfusion 2006, Daiber und Münzel, Krankenhauspharmazie 2007) sowie unser Buch (Daiber und Münzel, Oxidativer Stress, Redox-Regulation und NO-Bioverfügbarkeit - klinische und experimentelle Befunde, Steinkopff 2006).

Detektion der vaskulären Superoxidproduktion
Detektion der vaskulären Superoxidproduktion anhand der Dihydroethidin-abhängigen Fluoreszenz in Gefäßschnitten von Kontrollen und Tieren mit kardiovaskulären Erkrankungen/Komplikationen.


Im Rahmen eines ganz neuen Forschungsschwerpunkts, der von der Boehringer Ingelheim Stiftung (BIS) unterstützt wird ("Novel and neglected cardiovascular Risk Factors"), untersucht unser Labor derzeit die Effekte schädlicher Umwelteinflüsse (als "Exposom" bezeichnet, siehe Abb. 1 A) wie Lärm, zukünftig auch Luftverschmutzung (Feinstaub) auf die Gefäßfunktion in Mäusen und entwickelt in diesem Kontext neue Messverfahren, um die Schäden durch diese Umweltrisikofaktoren sichtbar zu machen.

Behandlung mit dem Glukagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1) als neues Therapieprinzip bei arterieller Hypertonie:
Anhand einer gerade publizierten Studie konnten wir zeigen, dass GLP-1-Substanzen, die für die Therapie der Zuckerkrankheit entwickelt wurden, auch für die Therapie der arteriellen Hypertonie von Interesse
sein könnten (Dr. Sebastian Steven, DFG Projekt, Helmstädter&Steven, Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. 2019). In hypertensiven Mäusen unterdrückt die Therapie mit Liraglutid (GLP-1 Substanz) vaskuläre Entzündungsreaktionen und verbessert so die Gefäßfunktion und oxidative Stress Parameter (Abb. 1C).
Die Studie zeigte erstmals, dass die Wirkungen von Liraglutid vor allem über den GLP-1-Rezeptor in den Endothelzellen der Gefäße vermittelt werden und der GLP-1-Rezeptor in Immunzellen keine wesentliche
Rolle spielt, und identifiziert die GLP-1-basierten Medikamente auch als mögliche Behandlung für die Entstehung des Bluthochdrucks. Daneben werden die Mechanismen der Gefäßschäden durch Fluglärm in Mäusen mit Bluthochdruck untersucht, um herauszuarbeiten, ob Lärm-Exposition bei bereits bestehenden
Herz-Kreislauf-Krankheiten das Gesundheitsrisiko weiter steigert (Dr. Sebastian Steven, Projekt der Fresenius Stiftung).

Weitere Projekte zur Beeinflussung der Gefäßfunktion durch metabolische, entzündliche und oxidativen Stress vermittelte Regulationsmechanismen
:
Eine weitere Forschergruppe (Dr. Swenja Kröller-Schön, Dr. Thomas Jansen und PD. Dr. Eberhard Schulz) beschäftigt sich in unserem Labor mit der Rolle der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), einem Schlüsselenzym des zellulären Metabolismus, der Zellalterung und vermutlich auch der Regulation des Immunsystems. Vor kurzem konnte die Bedeutung der AMPK in Entzündungszellen (LysMCre Modell) und Endothelzellen (TekCre Modell, EC KO) für die Entwicklung des Bluthochdrucks anhand von zellspezifischen AMPK-knockout Mäusen charakterisiert werden (Abb. 1D, Jansen&Kröller-Schön, Cardiovasc. Res. 2018, Kröller-Schön&Jansen, Basic Res. Cardiol. 2019).
Die Forscher konnten zeigen, dass eine genetische Ausschaltung der AMPK in Entzündungszellen und Endothelzellen die Entstehung des Bluthochdrucks durch vermehrten oxidativen Stress und Entzündungsreaktionen begünstigt und die AMPK somit ein zentrales antioxidatives und antientzündliches Protein darstellt.
Daneben wird die Rolle der AMPK bei der nicht-medikamentösen Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch körperliches Training bzw. zeitlich begrenztes Fasten (caloric restriction) im Hinblick auf Lärm-induzierte Gefäßschäden untersucht (Dr. Swenja Kröller-Schön, DFG Projekt).