Visual Universitätsmedizin Mainz

Arbeitsgruppe "Biochemie der Neurodegeneration und des Alterns"

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Christian Behl


Die überwiegende Zahl neurodegenerativer Erkrankungen tritt altersassoziiert auf, d.h. trotz der Rolle, die genetische Prädisposition sowie endogene und exogene Einflussfaktoren spielen, stellt das Alter des Menschen den entscheidenden Risikofaktor dar. Die Forschungsansätze der AG Behl, die molekularen Mechanismen, die der Neurodegeneration zu Grunde liegen, aufzuklären, gehen daher von den Unterschieden in der Biochemie junger und alter Nervenzellen aus.

Ein wesentliches Merkmal sowohl des physiologischen Alterungsprozesses als auch mehrerer altersassoziierter neurodegenerativer Erkrankungen ist der sog. oxidative Stress, also ein Ungleichgewicht zwischen der Entstehung v.a. reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und ihrer Beseitigung, der zur Oxidation von Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren führt. Das Design und der Einsatz von neuartigen Antioxidantien in vitro und in vivo ist daher eine der neuroprotektiven Strategien, die wir verfolgen.

Da eine Reihe altersassoziierter, auch neurodegenerativer, Erkrankungen durch das Auftreten intra- oder extrazellulärer Proteinaggregate gekennzeichnet ist (Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose), liegt ein Schwerpunkt unserer Arbeiten auf der Untersuchung der Proteinhomöostase in Neuronen. Von essentieller Bedeutung sind dabei spezifische Proteinabbauprozesse, die die Zelle mittels des Proteasom-Systems und der Autophagie bewerkstelligt. Die verstärkte Nutzung der Autophagie, also des Abbaus cytoplasmatischer Makromoleküle und Organelle mit Hilfe des lysosomalen Systems, in alternden Zellen interpretieren wir als Reaktion auf das proteotoxische Milieu, das u.a. mit der Alterung einhergeht.

AG Behl in a neuron

Diese Modulation wird vermittelt durch die reziproke Regulation der sog. Co-Chaperon-Proteine BAG1 und BAG3. Gegenwärtig charakterisieren wir die von uns beschriebene BAG3-vermittelte selektive Makroautophagie, die dem Abbau von Proteinaggregaten dient, hinsichtlich ihrer Regulation und ihrer physiologischen sowie pathophysiologischen Funktion. Auch eine andauernde Unterversorgung von Nervenzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen, die im Alter häufig ist, ist als exogener Stressfaktor eine Herausforderung für die intrazelluläre Homöostase und wird mit dem Fokus auf die Beteiligung autophagischer Prozesse an der Fehlfunktion der Neurotransmission untersucht. Weitere Komponenten, die die zelluläre Proteinqualitätskontrolle bestimmen, suchen wir mit Hilfe von spezifischen C. elegans-Reporterlinien und Bibliotheken interferierender RNA zu bestimmen. Dabei konnten wir aktuell den RAB3GAP1/2-Komplex als neuen Faktor der Autophagie charakterisieren.

Unsere Forschungsprojekte, die die Konzentration der AG Behl auf die Aspekte Alterung, oxidativer Stress, Proteinaggregation und Makroautophagie spiegeln, sind thematisch, aber auch methodisch eng miteinander vernetzt.

 

 

Repräsentative neuere Arbeiten der AG Behl:

Feldmann A, Bekbulat F, Huesmann H, Ulbrich S, Tatzelt J, Behl C, Kern A (2017). The RAB GTPase RAB18 modulates macroautophagy and proteostasis.
Biochem Biophys Res Commun. 2017 Mar 22.  [Epub ahead of print]

Schönbühler B, Schmitt V, Huesmann H, Kern A, Gamerdinger M, Behl C (2017). BAG2 Interferes with CHIP-Mediated Ubiquitination of HSP72. Int. J. Mol. Sci. 18(1), 69.

Felzen V, Hiebel C, Koziollek-Drechsler I, Reißig S, Wolfrum U, Kögel D, Brandts C, Behl C, Morawe T (2015). Estrogen receptor α regulates non-canonical autophagy that provides stress resistance to neuroblastoma and breast cancer cells and involves BAG3 function. Cell Death Dis. 6:e1812.

Spang N*, Feldmann A*, Huesmann H, Bekbulat F, Schmitt V, Hiebel C, Koziollek-Drechsler I, Clement AM, Moosmann B, Jung J, Behrends C, Dikic I, Kern A, Behl C (2014). RAB3GAP1 and RAB3GAP2 modulate basal and rapamycin-induced autophagy. (* equal contribution) Autophagy. 10(12):2297-309.

Hajieva P, Bayatti N, Granold M, Behl C, Moosmann B (2015) Membrane protein oxidation determines neuronal degeneration. J Neurochem. 133(3):352-67.

Renziehausen J, Hiebel C, Nagel H, Kundu A, Kins S, Kögel D, Behl C, Hajieva P (2015). The Cleavage Product of Amyloid-β Protein Precursor sAβPPα Modulates BAG3-Dependent Aggresome Formation and Enhances Cellular Proteasomal Activity. J Alzheimers Dis. 44(3):879-96.