Visual Universitätsmedizin Mainz

Kolorektale Karzinogenese

Forschungsthema

Alterungs-assoziierte Mechanismen im sporadischen und Entzündungs-assoziierten Karzinom

Erkrankungen des Verdauungssystems, insbesondere bösartige Neubildungen, gehören zu den häufigsten Krankheiten überhaupt und sind mit einer hohen Mortalität und Morbidität assoziiert. Um dem ungehemmten Wachstum entarteter intestinaler Epithelzellen entgegenzuwirken, gibt es verschiedene körpereigene und Therapie-induzierte Mechanismen. Dabei kommt der Induktion zellulärer Seneszenz, neben dem programmierten Zelltod, eine Schlüsselfunktion zu. Zelluläre Seneszenz beschreibt einen weitgehend irreversiblen Wachstumsarrest, welcher durch verschiedene Trigger wie DNA-Schädigung, Telomerverkürzung oder Onkogenaktivierung ausgelöst werden kann. Sensezente Zellen verbleiben dabei zunächst in ihrem ursprünglichen Gewebeverband und sind weiterhin metabolisch aktiv. So sezernieren sie eine Vielzahl von Botenstoffen auch bekannt als Seneszenz-assoziierter Sekretorischer Phänptyp (SASP). Darüber hinaus scheinen seneszente Zellen unter einer gesteigerten Überwachung durch das Immunsystem zu stehen.

In unserer Gruppe untersuchen wir pro- und antitumorigene Effekte seneszenter Zellen im sporadischen und Entzündungs-assoziierten kolorektalen Karzinom. Darüber hinaus interessiert uns die Interaktion zwischen Zellen mit Wachstumsarrest und Zellen des angeborenen und erworbenen Immunsystems. Hierzu verwenden wir unterschiedliche präklinische Modelle und verschiedene klinische Kollektive von Patient/innen mit Dickdarmkrebs.

 

Immunseneszenz und chronisch entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Morbus Crohn und Colitis Ulzerosa sind die beiden wichtigsten chronischen Entzündungszustände des Gastrointestinaltrakts. Diese chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kommen überzufällig häufig bei jungen und heranwachsenden Patient/innen vor und führen dann aber zu einem vorzeitigen Auftreten Alters-assoziierter Erkrankungen, wie intestinaler Atrophie oder kolorektaler Tumorentstehung. Dabei sind, bis auf wenige Ausnahmen, Alters-assoziierte Mechanismen in diesen Krankheitsentitäten weitgehend unerforscht. Uns interessiert, ob verschiedene Veränderungen, welche in alternden Zellen vorkommen, bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen vorzeitig eintreten und für die Entwicklung und klinische Ausprägung eine Rolle spielen. Dabei liegt der Fokus auf bestimmten Immunzellpopulationen und auf deren Interaktion mit den intestinalen Epithelzellen (Immunseneszenz und Immunoaging). Auch hier greifen wir auf unterschiedliche präklinische Modelle und verschiedene klinische Kollektive von Patient/innen mit Morbus Crohn und Colitis Ulzerosa zurück.

Digitale Pathologie

Während in vielen medizinischen Fachdisziplinen digitale Technologien im klinischen Alltag weitgehend etabliert sind (Radiologie, Laboratoriumsmedizin, etc.), wird die pathologische Routine noch überwiegend von analogen Arbeitsabläufen und -materialien bestimmt. Im Rahmen der digitalen Pathologie werden analoge mikroskopische Gewebeschnitte in digitale Bilddatensätze umgewandelt. Dies ermöglicht eine Vielzahl von nachgeschalteten Anwendungen und Analysen. So ermöglicht die Digitalisierung eine Computer-basierte und automatisierte Klassifizierung des Gewebes. Mit Hilfe von Maschinenlernen („machine-learning“-Algorithmen) können unterschiedlichste morphologische und molekulare Gewebeeigenschaften erfasst und untersucht werden werden. So verwenden wir Verfahren der digitalen Pathologie im Rahmen der oben genannten Forschungsprojekte und interessieren uns für die Integration Computer-basierter Technologien in die pathologische Routinediagnostik.

 

Originalarbeiten

  • Paleari L., Burhenne J., Weiss J., Foersch S., Roth W., Parodi A., Gnant M., Bachleitner-Hofmann T., Scherer D., Ulrich C.M., Stabuc B., Puntoni M., Coccia G., Petrera M., Haefeli W.-E., DeCensi A. (2018). „High accumulation of metformin in colonic tissue of subjects with diabetes or metabolic syndrome.” Gastroenterology - accepted for publication
  • Jesinghaus M., Konukiewitz B., Foersch S., Stenzinger A., Steiger K., Muckenhuber A., Groß C., Roth W., Detlefsen S., Weichert W., Klöppel G., Pfarr N., Schlitter A., Mollenhauer M. (2017). „Appendiceal goblet cell carcinoids and adenocarcinomas ex-goblet cell carcinoid are genetically distinct from primary colorectal-type adenocarcinoma of the appendix.” Modern Pathology - accepted for publication
  • Foersch S., Schindeldecker M., Keith M., Tagscherer K.E., Fernandez A., Stenzel P.J., Pahernik S., Hohenfellner M., Schirmacher P., Roth W., Macher-Goeppinger S. (2017). „Prognostic relevance of androgen receptor expression in renal cell carcinomas.” Oncotarget, 8: 78545–55.
  • Foersch S. (2017). „Zelluläre Seneszenz im kolorektalen Karzinom.“ Pathologe, doi: 10.1007/s00292-017-0357-y [E-Pub ahead of print].
  • Heimes A.-S., Madjar K., Edlund K., Battista M.J., Almstedt K., Gebhard S., Foersch S., Rahnenführer J., Brenner W., Hasenburg A., Hengstler J.G., Schmidt M. (2017). „Prognostic significance of interferon regulating factor 4 (IRF4) in node-negative breast cancer.” J Cancer Res Clin Oncol, 143: 1123–31. doi: 10.1007/s00432-017-2377-7.
  • Hanke L.I., Bartsch F., Försch S., Heid F., Lang H., Kneist W. (2017). „Transanal total mesorectal excision for restorative coloproctectomy in an obese high-risk patient with colitis-associated carcinoma.” Minim Invasive Ther Allied Technol, 26: 188–91. doi: 10.1080/13645706.2016.1264426.
  • Mahapatro M., Foersch S., Hefele M., He G.-W., Giner-Ventura E., Mchedlidze T., Kindermann M., Vetrano S., Danese S., Günther C., Neurath M. F., Wirtz S.*, Becker C.* (2016) “Programming of the intestinal stem cell niche by IL-33 derived from pericryptal fibroblasts in response to systemic infection.” Cell Reports, Manuscript accepted. *co-authorship
  • Khalil M., Babes A., Lakra R., Foersch S., Reeh P. W., Wirtz S., Becker C., Neurath M. F., Engel M. A. (2016) “Transient receptor potential melastatin 8 ion channel in macrophages modulates colitis through a balance-shift in TNF-alpha and interleukin-10 production.” Mucosal Immunol., Mar. 2016 Epub ahead of print.
  • Haep L., Britzen-Laurent N., Weber T., Naschberger E., Schaefer A., Kremmer E., Foersch S., Vieth M., Scheuer W., Wirtz S., Waldner M., Stürzl M. (2015). „IFN-γ Counteracts the Angiogenic Switch and Induces Vascular Permeability in DSS Colitis in Mice.” Inflammatory Bowel Disease, 21(10), 2360–71.
  • Foersch S., Sperka T., Lindner C., Taut A., Rudolph K.L., Breier G., Boxberger F., Rau T.T., Hartmann A., Stürzl M., Wittkopf N., Haep L., Wirtz S., Neurath M.F., Waldner M.J. (2015). „VEGFR-2 Signaling Prevents Colorectal Cancer Cell Senescence to Promote Tumorigenesis in Mice with Colitis.” Gastroenterology, vol. 149(1), 177–189.
  • Foersch S., Neurath M.F. (2014). „Colitis-associated neoplasia: molecular basis and clinical translation.” Cellular and Molecular Life Sciences, 71(18), 3523-35.
  • Foersch S., Waldner M.J., and Neurath M.F. (2013). „Innate and adaptive immunity in IBD.“ Dig. Dis., 31 (3-4), 317–20.
  • Schürmann S.*, Foersch S.*, Atreya R., Neumann H., Friedrich O., Neurath M.F., Waldner M.J. (2013). „Label-free imaging of inflammatory bowel disease using multiphoton microscopy.” Gastroenterology, 145, 514–516. *co-authorship.
  • Foersch S., Neufert, C. Neurath M.F., Waldner M.J. (2013). „Endomicroscopic Imaging of COX-2 Activity in Murine Sporadic and Colitis-Associated Colorectal Cancer.” Diagnostic and therapeutic endoscopy, 2013, 250641.
  • Foersch S., Waldner M.J., Neurath M.F. (2012). „Colitis and colorectal cancer.” Dig. Dis.,30, 469–476.
  • Waldner M.J., Foersch S., Neurath M.F. (2012). „Interleukin-6 - a key regulator of colorectal cancer development.” Int. J. Biol. Sci., 8, 1248–1253.
  • Foersch S., Heimann A., Ayyad A., Spoden G. A., Florin L., Mpoukouvalas K., Kiesslich R., Kempski O., Goetz M., Charalampaki P. (2012). „Confocal laser endomicroscopy for diagnosis and histomorphologic imaging of brain tumors in vivo.” PloS one, 7(7), e41760.
  • Foersch S., Kiesslich R., Waldner M.J., Delaney P., Galle P.R., Neurath M.F., Goetz M. (2010). „Molecular imaging of VEGF in gastrointestinal cancer in vivo using confocal laser endomicroscopy.” Gut, 59(8), 1046–1055.
  • Goetz M., Ziebart A., Foersch S., Vieth M., Waldner M.J., Delaney P., Galle P.R., Neurath M.F., Kiesslich R. (2010). „In vivo molecular imaging of colorectal cancer with confocal endomicroscopy by targeting epidermal growth factor receptor.” Gastroenterology, 138(2), 435–446.

Buchbeiträge

Auszeichnungen - Stipendien - Preise

  • Winning Presentation „Elevator Pitch“ - 2. National Academic Trainees' Network Meeting in Zusammenarbeit mit der Pathological Society of Great Britain & Ireland - Belfast 2017
  • Beste Präsentation - 3. Nachwuchsakademie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie - Kloster Johannisberg 2016
  • Best Poster Prize - 5th International IZKF-Symposium - Bad Staffelstein 2014
  • Best Abstract Prize - Central European Society for Anticancer Drug Research (CESAR) - Tübingen 2013
  • Forschungsförderpreis der Vereinigung der Freunde der Universität Mainz e. V. - Mainz 2012
  • European Students Conference - Gastroenterology & Endocrinology - Winning presentation - Berlin 2010
  • Endoskopie-Forschungspreis der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) und der Olympus Europa Stiftung - Stuttgart 2010
  • Travel Grant for Basic Scientists im Rahmen der UEGW - London 2009
  • Promotionsstipendium der Boehringer Ingelheim-Stiftung in Zusammenarbeit mit dem Bereich Forschung und Lehre der Universitätsmedizin Mainz - Mainz 2009
  • Studentisches Förderprogramm des Berufsverbands Deutscher Internisten e.V. (BDI-Stipendium) - 2008 bis 2011

Forschungsförderung

  • Manfred Stolte-Stiftung
  • Stufe 1 Programm
  • Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG)
  • ELAN-Fonds
  • Johannes und Frieda Marohn-Stiftung

Kooperationen (Auswahl)

  • Dr. Moritz Jesinghaus (Pathologie München)
  • Dr. Moritz Leppkes (Innere Medizin Erlangen)
  • Prof. Dr. Jörg Fahrer (Toxikologie Gießen)
  • Prof. Dr. Michael Wand (Informatik Mainz)

Mitglieder

 Dr. med. Sebastian Försch (Leiter)

  • Aurélie Fernandez (MTA)
  • Franziska Gach (Doktorandin)
  • Michelle Schmitz (Doktorandin)