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PD Dr. Maja T. Tomicic-Christmann

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Zytostatika-Resistenz: IAPs, DSB-Reparatur und epigenetisch regulierte Marker in GB und CRC

Resistenzentwicklung gegenüber Zytostatika ist eine schwer überwindbare Barriere im Rahmen der Tumortherapie. Die Antwort von Tumorzellen auf die Therapie mit Chemotherapeutika, deren Einsatz zur Induktion von letalen DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) führt, läuft hierbei auf mehreren Ebenen (de)reguliert ab. So können einerseits DNA-Schadensabhängige Antworten (DNA damage response, DDR) und die darauf folgende DSB-Reparatur gesteigert sein; zu Anderem werden etliche Überleben-fördernde bzw. Apoptose-hemmende Funktionen verstärkt aktiviert, wie die Expression von anti-apoptotischen Proteinen aus der Familie von IAPs (inhibitors of apoptosis proteins) (Tomicic und Kaina 2013). Bei dieser Aktivierung und damit der Zytotoxizität spielt die p53 Aktivität eine entscheidende Rolle (Tomicic et al. 2005, Tomicic et al. 2010, Tomicic und Kaina 2013, Tomicic et al., 2014, Tomicic et al., 2015).

Im Mittelpunkt unserer Arbeit stehen die anti-apoptotische IAP-Proteine, Survivin und XIAP (Tomicic et al. 2010), bzw. die Ermittlung deren Zell-Lokalisation und potenzielle Assoziation zu Komponenten der DSB-Reparatur (v.a. mögliche Co-Lokalisation mit γH2AX, Rad51 und BRCA2) nach gentoxischem Stress. Expression von Survivin und XIAP ist in verschiedenen Tumorarten inklusive malignem Gliom Grad III und IV (Glioblastom) und kolorektalem Karzinom (CRC) erhöht, und korreliert mit dem Grad der Malignität. Daher eignen sich die zwei Proteine als spezifische molekulare Targets für eine Herunterregulation in Tumorzellen. Insbesondere Survivin stellt sich als wichtiger Resistenzmarker bei der Therapie mit der ionisierenden Strahlung dar, wobei eine direkte Assoziation zur DSB-Reparatur via non-homologen End-zu End Verknüpfung (non-homologous end joining) gezeigt werden konnte (Reichert et al. 2011). Diese Assoziation wurde bisher für Zytostatika, die bei diesen Tumorarten neben der Strahlung angewendet werden (Temozolomid, Lomustin, Irinotecan, Topotecan) nicht untersucht. Unsere Untersuchungen dienen der Aufklärung dieser potenziellen Assoziation und zielen auf die Überwindung der Zytostatika-Resistenz mit Hilfe einer adjuvanten Therapie ab, die auf kleinmolekularen Inhibitoren von Survivin/XIAP basiert und bereits klinisch ausgetestet wird. Zusätzlich untersuchen wir die epigenetischen Veränderungen in dem Promotormethylierungsmuster des Tumorsuppressors XAF-1, eines Gegenspielers von XIAP und Survivin, als potenziellen prognostischen Marker für hochgradige Gliome.

 

Tomicic M., Meise R., Aasland D., Berte N., Kitzinger R., Krämer O.H., Kaina B., Christmann M. (2015) Apoptosis induced by temozolomide and nimustine in glioblastoma cells is supported by JNK/c-Jun mediated induction of the BH3-only protein BIMOncotargetDOI: 10.18632/oncotarget.5274


Tomicic M., Aasland D., Naumann S., Meise R., Barckhausen C., Kaina B., Christmann M. (2014) Translesion Polymerase η Is Upregulated by Cancer Therapeutics and Confers Anticancer Drug Resistance. Cancer Res. 74, 5585-5596

 

Tomicic M., Kaina B. (2013) Topoisomerase degradation, DSB repair, p53 and IAPs in cancer cell resistance to camptothecin-like topoisomerase I inhibitors. Biochim Biophys Acta. 1835, 11-27

 

Reichert S., Rödel C., Mirsch J., Harter P.N., Tomicic M., Mittelbronn M., Kaina B., Rödel F. (2011) Survivin inhibition and DNA double-strand break repair: a molecular mechanism to overcome radioresistance in glioblastoma. Radiother Oncol. 101, 51-58

 

Tomicic M., Christmann M., Kaina B. (2010) Topotecan triggers apoptosis in p53-deficient cells by forcing degradation of XIAP and survivin thereby activating caspase-3 mediated Bid cleavage. Journal Pharmacol Exp Ther. 332, 316-325

 

Tomicic M., Christmann M., Kaina B. (2005) Topotecan-triggered degradation of topoisomerase I is p53-dependent and impacts cell survival. Cancer Res. 65, 8920-8926

 

 

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