Der wissenschaftliche Schwerpunkt ist die Analyse der Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren. Immunologische Checkpoints, wie CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4), PD-1 (programmed cell death protein 1) und dessen Liganden PD-L1 fungieren auf der Oberfläche von Immunzellen sowie Tumorzellen. In beiden Zelltypen ist die Expression von PD-L1 durch IFNγ induzierbar.
CTLA-4, PD-L1 und PD-1 auf der Oberfläche von Tumorzellen spielt eine entscheidende Rolle bei der Abschottung der Tumore gegen NK-Zell und CTL induzierte Lyse. CTLA-4 und PD-1 auf der Oberfläche von Tregs verhindern die Aktivierung von T-Helfer- und zytotoxischen T-Zellen (CTL).
Mit Hilfe des humanen gastrointestinalen ex-vivo Tumormodels untersuchen wir, wie die Blockade von CTLA-4 und PD-1 die Antitumor-Antwort des Immunsystems verstärkt und effektiv mit Zytostatika oder gezielten Therapien (sogenannte targeted therapies) kombiniert werden kann. Dabei liegt der momentane Fokus auf der Untersuchung der zytotoxischen Aktivität von NK-Zellen. Der Nachweis der Zytotoxizität findet einerseits anhand der Expression von Aktivierungsmarkern und Zytokinfreisetzung und andererseits anhand des Nachweises der Tumorzelllyse statt.
Ein zweiter Schwerpunkt ist die Analyse von onkolytischen Viren. Onkolytische Viren haben die Fähigkeit, Tumore auf zwei Arten zu bekämpfen, indem sie Tumorzellen lysieren und gleichzeitig das Immunsystem aktivieren. Im Rahmen unserer Forschungsprojekte analysieren wir den onkolytischen Parvovirus H-1 (H-1PV) in Kombination mit den Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab in unserem humanen gastrointestinalen ex-vivo Tumormodel. Der Fokus liegt hierbei auf der Aktivierung von NK-Zellen und CTL, sowie auf einer Verstärkung der Tumorantigenpräsentation. Antigen präsentierende Zellen wie Dendritische Zellen (DC) spielen für die Präsentation von Tumorantigene eine entscheidende Rolle. Wir untersuchen einerseits die durch Tumorzellen und deren Behandlung induzierte Differenzierung in MDSCs oder DCs. In einem anschließenden Schritt wird die Ausreifung der DCs analysiert, um eine Vorhersage über die mögliche T-Zellaktivierung treffen zu können.
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
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Tumore haben verschiedene Möglichkeiten, der humanen Immunantwort zu entgehen. Eine dieser Möglichkeiten ist die Induktion eines immunsuppressiven Milieus in der Tumorumgebung durch Unterstützung der Differenzierung und die sich daraus ergebende Anreicherung von regulatorischen T- Zellen (Treg) und myeloide Suppressorzellen (MDSC).
Ein erster Schwerpunkt ist die Analyse der Wirkung von Checkpoint-inhibitoren. Die Expression von CTLA-4 (zytotoxisches T- Lymphozyten assoziiertes Antigen-4) und PD-L1 (programmed death receptor- ligand 1) auf der Oberfläche von Tumorzellen spielt eine entscheidende Rolle im Milieus der Tumorumgebung. Im Gegensatz zu CTLA-4, ist die PD-L1 Expression durch IFNγ induzierbar. CTLA-4 und der PD-L1 Rezeptor PD-1 sind auf der Oberfläche von Tregs detektierbar, während MDSCs CTLA-4 und PD-L1 exprimieren. Mit Hilfe eines humanen ex-vivo Melanommodels untersuchen wir, wie die Blockade von CTLA-4 und PD-1 die Antitumor-Antwort des Immunsystems verstärkt und effektiv mit anderen Zytostatika oder gezielten Therapien kombiniert werxden kann.
Ein zweiter Schwerpunkt ist die Austestung der DKK-1 Neutralisierung mittels Antikörper. DKK-1 korreliert mit einer schlechten Prognose in verschiedenen Tumorentitäten und induziert ein immun-suppressives Milieu in der Tumorumgebung. Nach derzeitigen Wissensstand geschieht dies hauptsächlich über die Förderung der MDSC Entstehung.
Der dritte Themenbereich beschäftigt sich mit der Analyse von onkolytischen Viren. Onkolytische Viren haben die Fähigkeit, Tumore auf zwei Arten zu bekämpfen, indem sie Tumorzellen lysieren und gleichzeitig das Immunsystem aktivieren. Im Rahmen unserer Forschungsprojekte analysieren wir die onkolytischen Viren H-1PV und T-VEC auf ihre Wirkung im Immunsystem.
2000 | Schulabschluss: Abitur |
2000 - 2008 | Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main |
| Studium: Diplom Biologie (HF: Zellbiologie NF: Genetik und Virologie) |
| Diplomarbeitsthema: „Untersuchung des Einflusses der Chemoresistenzentwicklung auf die Empfindlichkeit gegenüber extrinsischer Apoptose“ |
| Abschluss: Diplom-Biologin |
2009- | Johannes Gutenberg-Universität, Mainz |
| Universitätsmedizin, I. Medizinische Klinik |
| wissenschaftlicher Mitarbeiter |
Experimentell:
Dominik Vogler
Bernd Heinrich
Immunogenicity of oncolytic vaccinia viruses JX-GFP and TG6002 in a human melanoma in vitro model: studying immunogenic cell death, dendritic cell maturation and interaction with cytotoxic T lymphocytes; Heinrich B, Klein J, Delic M, Goepfert K, Engel V, Geberzahn L, Lusky M, Erbs P, Preville X, Moehler M; Onco Targets Ther. 2017 May 2;10:2389-2401; doi: 10.2147/OTT.S126320
Immunotherapy in gastrointestinal cancer: Recent results, current studies and future perspectives; Moehler M, Delic M, Goepfert K, Aust D, Grabsch HI, Halama N, Heinrich B, Julie C, Lordick F, Lutz MP, Mauer M, Alsina Maqueda M, Schild H, Schimanski CC, Wagner AD, Roth A, Ducreux M.; Eur J Cancer. 2016 May;59:160-70; doi: 10.1016/j.ejca.2016.02.020
Oncolytic virotherapy as emerging immunotherapeutic modality: potential of parvovirus h-1; Moehler M, Goepfert K, Heinrich B, Breitbach CJ, Delic M, Galle PR, Rommelaere J.; Front Oncol. 2014 May 1;4:92; doi: 10.3389/fonc.2014.00092
Influence of the oncolytic parvovirus H-1, CTLA-4 antibody tremelimumab and cytostatic drugs on the human immune system in a human in vitro model of colorectal cancer cells; Goepfert K, Heinrich B, Delic M, Galle PR, Moehler M.; Onco Targets Ther. 2013 Aug 20;6:1119-27. doi: 10.2147/OTT.S49371