BNT111

Indikation:
Studie mit BNT111 und Cemiplimab in Kombination oder als Einzelwirkstoff bei Patienten mit Anti-PD1-refraktärem/rückfälligem, inoperablem Stadium III oder IV Melanom

Status der Studie:
Rekrutierung offen
 
Phase der Studie:
Phase II

Behandlungsplan:
Die Patienten werden in einem Verhältnis von 2:1:1 randomisiert auf

Arm 1 BNT111 + Cemiplimab

Arm 2 BNT111-Monotherapie

Arm 3 Cemiplimab-Monotherapie

Ziel der Studie:
Primäres Ziel:

Objektive Ansprechrate, definiert als der Anteil der Patienten, bei denen ein vollständiges Ansprechen oder ein teilweises Ansprechen gemäß den Kriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST 1.1) als bestes Gesamtansprechen durch eine verblindete unabhängige zentrale Prüfung festgestellt wird.

Art der Studie:
Offen randomisierte Multicenter - Phase-II- Studie
 
Haupteinschlusskriterien:

Einschlusskriterien:

- Die Patienten müssen die schriftliche Einverständniserklärung (ICF) vor dem Screening unterschreiben.

- Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥18 Jahre alt sein.

- Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, die Labortests und andere Anforderungen der Studie zu erfüllen.

- Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes inoperables kutanes Melanom im Stadium III oder IV (metastasiert) und eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 aufweisen.

- Die Patienten müssen eine bestätigte Krankheitsprogression unter/nach einer zugelassenen Anti-PD1-Therapie für Melanome gemäß der Definition von RECIST 1.1 und der weiteren Definition der Society for ImmunoTherapy of Cancer (SITC) Immunotherapy Resistance Taskforce aufweisen:

1.         Vorherige Behandlung mit einer zugelassenen Anti-PD1-haltigen Therapie über mindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen und

2.         Eine radiologische Progression, die durch zwei Scans im Abstand von 4-12 Wochen bestätigt werden muss. Wenn die Progression mit neuen Symptomen oder einer Verschlechterung des Leistungszustands einhergeht, die nicht auf Toxizität zurückzuführen ist, reicht eine Untersuchung aus.

3.         Die Progression muss während der Behandlung mit einem zugelassenen Anti-PD1-Regime für Melanome oder innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Anti-PD1-Behandlung und unabhängig von einer dazwischen liegenden Therapie erfolgen.

- Die Patienten sollten Pembrolizumab oder Nivolumab (mit/ohne Ipilimumab) erhalten haben.

- Die Patienten sollten mindestens eine, aber nicht mehr als fünf Therapielinien für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben.

- Die Patienten müssen in der Lage sein, eine zusätzliche Anti-PD1-Therapie zu vertragen (d. h., sie dürfen die Anti-PD1-Therapie nicht aufgrund von Toxizität dauerhaft abgebrochen haben).

- Die Patienten müssen einen bekannten BRAF-Mutationsstatus haben.

- Patienten mit BRAF V600-positivem(n) Tumor(en) sollten zusätzlich zur Behandlung mit Pembrolizumab oder Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab eine vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) erhalten haben Hinweis: Patienten mit BRAF V600-positivem Tumor ohne klinisch signifikante tumorbezogene Symptome oder Anzeichen einer rasch fortschreitenden Erkrankung müssen nach Entscheidung des Prüfarztes nicht mit einem BRAF-Inhibitor (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) behandelt werden.

- Die Patienten müssen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤1 haben.

- Angemessene Knochenmarkfunktion, wie im Prüfplan definiert.

- Die Patienten müssen eine Serum-Laktatdehydrogenase (LDH) ≤ ULN haben.

- Der Patient sollte eine ausreichende Leberfunktion haben, wie im Protokoll festgelegt.

- Der Patient sollte über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, die anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung beurteilt wird.

- Der Patient sollte stabil sein und über eine angemessene Gerinnung verfügen, wie im Protokoll festgelegt.

- Die Patienten müssen die folgenden Biopsieproben zur Verfügung stellen:

1.         Alle Patienten: müssen eine Tumorgewebeprobe (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE] Blöcke/Präparate) aus einer frischen Biopsie, die vor Zyklus 1 Tag 1 entnommen wurde, vorzugsweise aus einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, oder Archivgewebe (nicht älter als 3 Jahre) vorlegen.

2.         Patienten an ausgewählten Prüfzentren: müssen für eine Biopsie vor und während der Behandlung zugänglich sein und eine obligatorische Biopsie vorlegen, die Tumorgewebe enthält und nach Versagen/Abbruch der letzten vorherigen Behandlung entnommen wird, sowie eine Biopsie während der Behandlung.

- Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Serumwert (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) aufweisen. Patientinnen, die postmenopausal oder dauerhaft sterilisiert sind, können als nicht fortpflanzungsfähig betrachtet werden. Weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter müssen sich verpflichten, während und bis zu 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksam zu verhüten.

- WOCBP müssen sich verpflichten, während der Studie keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) für die Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden, und zwar ab dem Screening, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Studienbehandlung.

- Ein Mann, der mit einer WOCBP sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss sich verpflichten, eine Barrieremethode der Empfängnisverhütung zu verwenden, z. B. entweder ein Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Suppositorium oder eine Partnerin mit Verschlusskappe (Diaphragma oder Portiokappe/Gebärmutterhalskappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Suppositorium, und alle Männer dürfen auch während der Studie und sechs Monate nach Erhalt der letzten Studienbehandlung keine Spermien spenden. Zur Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien:

- Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.

- Die Patienten dürfen kein Melanom der Aderhaut, der Akren oder der Schleimhäute haben.

- Die Patienten dürfen keine laufenden oder kürzlich (innerhalb der letzten 5 Jahre) aufgetretenen Anzeichen einer signifikanten Autoimmunerkrankung aufweisen, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten erforderlich machte, was auf ein Risiko für immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs) hinweisen könnte.

- Die Patienten dürfen keine bekannten primären Immundefekte aufweisen, weder zelluläre (z. B. DiGeorge-Syndrom, T-Zell-negative schwere kombinierte Immundefekte [SCID]) noch kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte (z. B. T- und B-negative SCID, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Ataxia telangiectasia, gemeinsame variable Immundefekte).

- Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1 oder mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz sind nicht teilnahmeberechtigt.

- Patienten dürfen keine unkontrollierte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus, Hepatitis B oder Hepatitis C haben; oder die Diagnose einer Immunschwäche, die mit einer chronischen Infektion zusammenhängt oder zu einer solchen führt. Eine milde krebsbedingte Immunschwäche (z. B. eine mit Gammaglobulin behandelte Immunschwäche ohne chronische oder rezidivierende Infektion) ist zulässig.

1.         Patienten mit bekannter HIV-Infektion, bei denen die Infektion unter Kontrolle ist (nicht nachweisbare Viruslast und CD4-Zahl über 350 entweder spontan oder unter einer stabilen antiviralen Therapie), sind zugelassen. Bei Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion wird die Überwachung gemäß den lokalen Standards durchgeführt.

2.         Patienten mit bekannter Hepatitis B (HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR im Serum unterhalb der Nachweisgrenze UND unter antiviraler Therapie gegen Hepatitis B), sind zugelassen. Patienten mit kontrollierter Infektion müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der HBV-DNA gemäß den lokalen Standards unterziehen. Die Patienten müssen die antivirale Therapie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortsetzen.

3.         Patienten mit bekanntermaßen positiven Hepatitis-C-Virus-Antikörpern (HCV Ab+), die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorherige Anti-HCV-Therapie), sind zugelassen.

4.         Patienten mit HIV oder Hepatitis müssen vor Beginn und während der gesamten Dauer ihrer Studienteilnahme von einem Spezialisten (z. B. einem Spezialisten für Infektionskrankheiten oder einem Hepatologen), der diese Krankheit behandelt, untersucht werden.

- Vorherige/begleitende Therapie:

- Systemische Immunsuppression:

1. Verwendung chronischer systemischer Steroidmedikamente (bis zu einem Prednisolonäquivalent von 5 mg/Tag ist zulässig); Patienten, die physiologische Ersatzdosen von Prednison wegen Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz verwenden, sind teilnahmeberechtigt,

2. andere klinisch relevante systemische Immunsuppression.

- Behandlung mit einer anderen Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Prüfpräparaten oder biologischer Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (6 Wochen bei Nitrosurea). Eine adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs in Langzeitremission ist zulässig.

Andere Komorbiditäten:

- Aktueller Nachweis einer Toxizität des Grades >1 vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme von Haarausfall, Hörverlust oder Laboranomalien, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht als klinisch signifikant angesehen werden, sowie Toxizitäten des Grades 2, die in anderen Zulassungskriterien als zulässig aufgeführt sind. Patienten mit einer Neuropathie des Grades 2 können nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden.

- Patienten mit einer lokalen Infektion (z. B. Zellulitis, Abszess) oder einer systemischen Infektion (z. B. Lungenentzündung, Septikämie), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Antibiotikabehandlung erfordert.

- Patienten, bei denen eine Splenektomie durchgeführt wurde.

- Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einen größeren chirurgischen Eingriff (z. B. eine Vollnarkose) hatten oder sich noch nicht vollständig von der Operation erholt haben oder bei denen während der Studienteilnahme eine Operation geplant ist.

- Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Hirn- oder Rückenmarksmetastasen während der Untersuchung. Patienten mit einer leptomeningealen Erkrankung sind ausgeschlossen. Patienten mit bekannten Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen können zugelassen werden, wenn sie:

1. eine Strahlentherapie oder eine andere geeignete Therapie für die Hirn- oder Knochenmetastasen der Wirbelsäule erhalten haben,

2. keine neurologischen Symptome haben, die auf die aktuellen Hirnläsionen zurückgeführt werden können,

3. eine stabile Erkrankung des Gehirns oder der Wirbelsäule auf dem CT- oder MRT-Scan innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung aufweisen (bestätigt durch stabile Läsionen auf zwei Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen),

4. innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroidtherapie benötigen,

5. Knochenmetastasen in der Wirbelsäule sind zulässig, es sei denn, es ist eine drohende Fraktur oder eine Kompression des Rückenmarks zu erwarten.

- Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1. Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, schwere Erregungsleitungsanomalien oder klinisch signifikante Herzklappenerkrankungen,

2.         QTc (F)-Verlängerung >480 ms,

3. arterielle Thrombose oder Lungenembolie innerhalb von ≤6 Monaten vor Beginn der Behandlung,

4. Myokardinfarkt innerhalb von ≤6 Monaten vor Beginn der Behandlung,

5. Perikarditis (beliebiger CTCAE-Grad), Perikarderguss (CTCAE-Grad ≥2), nicht bösartiger Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥2) oder bösartiger Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥3) innerhalb von ≤6 Monaten vor Beginn der Behandlung,

6.         Grad ≥3 symptomatische Herzinsuffizienz (CHF) oder New York Heart Association (NYHA) Kriterien Klasse ≥II innerhalb von ≤6 Monaten vor Beginn der Behandlung.

- Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben.

Andere Ausschlüsse:

- Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen einen der Hilfsstoffe.

- Vorliegen einer schweren gleichzeitigen Erkrankung oder eines anderen Zustands (z. B. psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände), die eine angemessene Nachsorge und Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.