Arbeitsgruppe Zell- und Neurobiologie
(Univ.-Prof. Dr. Krueger-Burg)

Die Vielfalt GABAerger inhibitorischer Synapsen im gesunden und kranken Gehirn

GABAerge inhibitorische Schaltkreise und Synapsen spielen eine zentrale Rolle bei der Gestaltung des Informationsflusses durch neuronale Netze und damit dem Verhaltensoutput des Gehirns. Es ist daher nicht überraschend, dass Veränderungen in der GABAergen synaptischen Übertragung bei einer Vielzahl von psychiatrischen und neurologischen Störungen beobachtet wurden, darunter Angststörungen, Autismus-Spektrum-Störungen, Schizophrenie, Epilepsie und anderen. Dementsprechend sind therapeutische Strategien, die auf das GABAerge System abzielen, sehr vielversprechend, und in der Tat sind zahlreiche pharmakologische Modulatoren von GABA_Α-Rezeptoren bereits in der klinischen Anwendung für die Behandlung dieser Störungen.

Ein wesentlicher einschränkender Aspekt der meisten bestehenden Pharmakotherapien ist jedoch ihre mangelnde Spezifität für diejenigen GABA_A-Rezeptoren, die die pathophysiologisch relevanten Verhaltensweisen vermitteln. GABA_A-Rezeptoren sind im gesamten zentralen Nervensystem vorhanden, und die meisten verfügbaren Medikamente modulieren die Funktion dieser GABA_A-Rezeptoren sowohl in pathophysiologisch relevanten als auch in anderen, unbetroffenen neuronalen Schaltkreisen. Hierdurch kommt es häufig zu problematischen Nebenwirkungen, die eine chronische Anwendung dieser Medikamente erheblich erschweren. Um diese Herausforderung zu überwinden, müssen Strategien entwickelt werden, die selektiv auf GABA_A-Rezeptoren in definierten, pathophysiologisch relevanten neuronalen Schaltkreisen abzielen.

In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir diese Fragestellung, indem wir die Vielfalt der hemmenden GABAergen Synapsen untersuchen. Das GABAerge System besteht aus einer großen Anzahl verschiedener neuronaler Subtypen, von denen jeder eine bestimmte Rolle bei der Koordination des Informationsflusses im Gehirn spielt. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich die molekulare Maschinerie, die die synaptische Übertragung an GABAergen Synapsen vermittelt, sowohl zwischen den einzelnen Hirnregionen als auch zwischen den Subtypen GABAerger Neuronen innerhalb einer Hirnregion unterscheiden kann, was eine potenziell einzigartige Möglichkeit für spezifischere therapeutische Interventionen bietet. Bislang ist jedoch nur wenig über die spezifische molekulare Zusammensetzung der GABAergen Synapsen in den betreffenden neuronalen Schaltkreisen bekannt. Durch die Kombination molekularer und funktioneller Studien von GABAergen postsynaptischen Proteinkomplexen mit der Analyse GABAerger Schaltkreise, die psychiatrisch relevanten Verhaltensweisen in Mausmodellen zugrunde liegen, wollen wir schaltkreisspezifische Interventionsstrategien identifizieren, die auf der Vielfalt der GABAergen postsynaptischen Komplexe basieren. Unser besonderes Augenmerk gilt den GABAergen Synapsen in der Amygdala, dem Hippocampus und dem präfrontalen Kortex, sowie ihrer Beteiligung an Angst- und Sozialverhalten.