Die vorzeitige „Erschöpfung“ und damit Funktionsstörung von gentechnisch veränderten T-Zellen (CAR-T-Zellen / TCR-T-Zellen) wird häufig mit einem schlechten therapeutischen Ansprechen dieser T-Zell-Immuntherapie bei Krebspatienten in Verbindung gebracht. Eine verstärkte Expression von hemmenden Rezeptoren, d. h. von Immun-Checkpoints wie PD-1, CTLA-4 oder TIGIT, ist hierbei ein charakteristisches Kennzeichen von dysfunktionalen T-Zellen. Substanzen, die diese Immun-Checkpoints blockieren (sogenannte Immun-Checkpoints-Blocker, ICB) finden mittlerweile in der Krebsimmuntherapie breite Anwendung. Trotz großer Erfolge sprechen aber viele Patienten nicht oder nur kurzzeitig auf eine ICB-Therapie an. Eine große Hürde hierbei sind nach wie vor Resistenzen und immunbedingte Nebenwirkungen von ICB, die letztlich zu einem Rückfall der Krebserkrankung führen. 

Das Projekt von Dr. Hakim Echchannaoui und Univ.-Prof. Dr. Matthias Theobald mit dem Titel „Steigerung der Leistungsfähigkeit von CAR- / TCR-T-Zellen durch Koexpression eines neuartigen chimären Switch-Rezeptors“ erforscht einen innovativen Ansatz zur Überwindung dieser rezeptorvermittelten Erschöpfung.  Hierbei werden gentechnisch veränderte CAR- / TCR-T-Zellen mit spezifischen Fusionsproteinen, sogenannten chimären Switch-Rezeptoren (SR), umprogrammiert. Der SR setzt sich aus der extrazellulären Domäne eines hemmenden Rezeptors und einer intrazellulären Signaldomäne eines aktivierenden bzw. co-stimulatorischen Rezeptors zusammen. Der mithilfe der „Synthetischen Biologie“ entwickelte SR zielt auf den neuen Immun-Checkpoint TIGIT ab. Das Konzept bietet die Möglichkeit, hemmende Signale von Krebs-Immun-Checkpoints in aktivierende Signale umzuwandeln und könnte dazu beitragen, die Erschöpfung von T-Zellen gegen Krebszellen zu verringern bzw. zu verhindern. Ziel des Projektes ist es, neue Erkenntnisse darüber zu erhalten, wie SR möglicherweise die Fitness von CAR- / TCR-T-Zellen im Zell- und Tiermodell positiv beeinflussen mit dem langfristigen Ziel der Nutzung von SRs in der klinischen Anwendung. 

Das „Seed funding“-Programm des Helmholtz-Instituts für Translationale Onkologie (HI-TRON) Mainz zielt darauf ab, den schnellen Transfer wissenschaftlicher Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu erleichtern und Synergien zwischen Wissenschaftlern zu fördern. Hierbei sollen insbesondere institutsübergreifende Projekte unter Zusammenführung von Grundlagenwissenschaftlern und klinisch tätigen Wissenschaftlern mit einer Anschubfinanzierung unterstützt werden Förderfähige Projekte sollen hochinnovativ sein und sich thematisch an den Schwerpunkten von HI-TRON und seinen Plattformen orientieren.