Visual Universitätsmedizin Mainz

Forschung

1.   Molekular- und Zellbiologie der chronischer Lebererkrankungen und der Leberfibrose.

Hier konzentrieren wir uns auf die Untersuchung der zellulären und molekularen Mechanismen und der Signalwege überschüssiger Bindegewebsablagerungen (Fibrogenese) bei der Fibrose und Zirrhose und der Mechanismen ihrer Auflösung (Fibrolyse). Diese Untersuchungen beinhalten auch translationale Projekte zur Entwicklung und Validierung  nicht-invasiver Techniken zur Messung der Fibrogenese und Fibrolyse bei Patienten mit Leberfibrose und –zirrhose (quantitative molekulare Bildgebung und neuartige Protein- und Mikropartikelmarker im Serum oder Plasma).  Ferner entwickeln wir antifibrotische, u.a. die Fibrolyse (Fibroseregression) induzierende molekulare und zelluläre Therapien. Hier werden u.a. Zellkulturen, Gewebekulturen und tierexperimentelle Modelle der Leberfibrose, der Leberentzündung und des vermehrten metabolischen und oxidativen Stress eingesetzt. Zu den Modellen gehören u.a. die sekundäre biliäre und die lobuläre Fibrose und vor allem die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), sowie Modelle für das primäre Leberzellkarzinom und Lebermetastasen. In vitro-Experimente werden mit aktivierten hepatischen Sternzellen/Myofibroblasten, Kupffer-Zellen/Makrophagen und anderen myeloiden Zellen, T  Zellen, dendritischen Zellen sowie Leberstamm- und Leberkrebszellen durchgeführt. Auch die pharmakologische Modulation der Leberstammzellen und Makrophagen beim Tumorwachstum und der Fibrose/Zirrhose stehen im Schwerpunkt therapeutischer zellulärer Ansätze. Darüber hinaus werden in Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen der Chemie, Nanochemie und Polymerchemie zellspezifische Nanopartikel für den effektiven Transport von Pharmaka und siRNA in vitro und in vivo validiert, insbesondere zur Therapie chronischer Lebererkrankungen und von Lebertumoren und -metastasen. Wir entwickeln ferner transgene Mausmodelle, z.B.  mit Myofibroblasten-spezifischen Promotoren, für die Deletion potenziell relevanter Gene für die Fibrose, das Tumorwachstum oder die Immunregulation.

  

2.   Molekular- und Zellbiologie intestinaler Entzündung, einschließlich Zöliakie.

In unseren vorangegangenen Forschungen haben wir u.a. das Autoantigen der Zöliakie, die Gewebe-Transglutaminase (TG2), entdeckt und den weltweit eingesetzten Serumtest auf TG2-Antikörper zur Diagnose der Zöliakie etabliert. Derzeitige Untersuchungen beschäftigen sich mit der Rolle der TG2 bei der Pathogenese der Zöliakie, einschließlich der präklinischen und klinischen Entwicklung eines TG2-Inhibitors als neuartige Behandlung für Zöliakie im Rahmen des immunologischen Spitzenclusters CI3. In mehreren Ansätzen wird versucht, ein Mausmodell für die Zöliakie zu entwickeln, z.B. mit einem humanen Immunsystem, um die präklinische Prüfung der TG2-Inhibition und von immunmodulatorischen Therapien bei der Zöliakie zu ermöglichen. Wir haben vor Kurzem Amylase Trypsin-Inhibitoren (ATIs) aus glutenhaltigen Getreiden (Weizen, Gerste, Roggen) als Auslöser der Nicht-Zöliakie/Nicht-Allergie-Weizensensitivität identifiziert. ATIs können  nach oraler Aufnahme myeloide Zellen, insbes. dendritische Zellen,  des Darmes über eine Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 4 stimulieren und chronisch-entzündliche Erkrankungen innerhalb (z.B. Zöliakie und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) und außerhalb des Darmes (z.B. multiple Sklerose, Lupus, allergisches Asthma) verstärken. Dies ist auch Gegenstand mehrerer ab Herbst 2016 geplanter klinischer Studien. Wir suchen auch nach Serum-Markern für die entzündliche Aktivität der Zöliakie und nach einem diagnostischen Marker der Weizensensitivität. Eine neuetablierte Gruppe im Labor untersucht die myeloiden Zellen, ihre Wechselwirkung mit T Lymphozyten und ihre pharmakologische Beeinflussung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich der Suche nach neuen Biomarkern für die Krankheitsaktivität.

 

3.   Nahrungsmittelallergie, die Rolle von Allergenen als Aktivatoren des angeborenen Immunsystems, Veränderung von Allergenen durch Umweltfaktoren wie Umweltverschmutzung.

Abgesehen von den Amylase-Trypsin-Inhibitoren, welche die wesentlichen Nahrungs- und inhalativen Allergene in Weizen (Roggen, Gerste,Bäckerasthma) darstellen und darüber hinaus Zellen des angeborenen Immunsystems über den zentralen Rezeptor TLR4 (s.o.) stimulieren, scheinen eine Reihe anderer Proteine neben Ihrer klassischen allergenen Wirkung ebenfalls das angeborene Immunsystem zu aktivieren. Das scheint ihre Allergenität zu verstärken, aber auch die Allergenität anderer Allergene. Darüber hinaus scheinen chemische Veränderungen der Allergene durch Umwelteinflüsse (Umweltverschmutzung),  insbesondere die Nitrierung durch Stickstoffdioxid oder die Dimerisierung durch Ozon, aber auch die Bindung an Rußpartikel die allergene Aktivität und die Stimulation des angeborenen Immunsystems zu potenzieren. Diese umweltbedingten Allergenmodifikationen und ihre biologischen Effekte untersuchen wir in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Chemie. In dieser Kooperation suchen wir auch nach oral aktiven Hemmstoffen des TLR4, hauptsächlich aus Pflanzen, Gewürzen oder Mikronährstoffen, als Zusatztherapie für Allergien und andere intestinal und extraintestinale Erkrankungen. In Zusammenarbeit mit der Hautklinik in Mainz und der Gastroenterologie in Kiel entwickeln wir verbesserte diagnostische Tests für Nahrungsmittelallergien und andere Nahrungsmittelsensitivitäten, u.a. mittels konfokaler Laser-Endomikroskopie nach Nahrungsmittel-Provokation und Serum-Proteomik (mit der Harvard-Dana Farber Proteomics Core Facility in Boston).

 

4.   Die Rolle der Ernährung und des intestinalen Mikrobioms bei intestinaler und extraintestinaler Entzündung und Allergie.

Hier liegt ein neuer Schwerpunkt auf den wichtigsten Kohlenhydraten, Lipiden und insbesondere den ATIs aus glutenhaltigen Getreiden, ihrem Einfluss auf das Darm-Mikrobiom und das Immunsystem und damit entzündliche Erkrankungen innerhalb und außerhalb des Darms. Dies wird bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen und „Zivilisationskrankheiten“ wie  dem metabolischen Syndrom/Herzkreislauferkrankungen, der nicht alkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) und Typ 2 in Tiermodellen, aber auch an Patienten untersucht.

 

5.   Neue Tumorprojekte und die Rolle der angeborenen Immunität bei Tumoren.

Mehrere Projekte befassen sich mit der Rolle der myeloiden Zellen bei Tumoren, insbesondere dem metastasierten malignen Melanom, dem primären Leberkarzinom und dem Lungenkarzinom. Hier entwickeln wir neue präklinische Modelle, die neben mechanistischen Untersuchungen zu Tumorentstehung, -wachstum und –metastasierung auch die Testung neuer pharmakologischer und immunologischer Therapien sowie die Identifizierung neuer Serumbiomarker des Tumorwachstums (Begleit-Diagnostika zur Therapie) ermöglicht. Viele dieser Projekte sind mit Projekten aus den o.g. Instituten und Arbeitsgruppen gekoppelt, welche die T Zell-vermittelte, adaptive Immunität untersuchen.

  

6.   Kooperationsprojekte.

Die meist interdisziplinär geförderten Projekte sind z.T. eng mit anderen Instituten und Kliniken verzahnt. Beispiele für Mainz sind das maligne Melanom, die Sklerodermie, Nahrungsmittelunverträglichkeiten und Allergien (Hautklinik), metabolisches Syndrom, kardiovaskuläre Pathologie (Kardiologie, Zentrum für Thromboseforschung, CTH, Medizinische Klinik I),  die Rolle der ATIs und entzündliche und Autoimmun-Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie M. Alzheimer und multiple Sklerose (mit der Psychiatrie, Molekularen Medizin und Neurologie),  Lupus und polyglanduläre Autoimmunität (Rheumatologie, Endokrinologie), Leberkarzinom, NASH und Leberfibrose (mit der Med. Klinik I), Umweltfaktoren und Entzündung (MPI für Chemie), Nanopartikuläre Therapie von Lebertumoren (Institute der Chemie/Physikalischen Chemie/Biologie, MPI für Polymerchemie).

 

 

 

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