Prof. Dr. Oliver Krämer

Posttranslationale Veränderungen durch Genotoxine

Lebende Organismen können ihre Proteine durch posttranslationale Modifikationen verändern. Hierdurch kann das Repertoire der Proteinfunktionen reversibel, dynamisch und ohne Proteinneusynthese beachtlich erweitert werden. Zellen produzieren etliche Enzyme, die Proteinmodifikationen konstitutiv oder nach Induktion durch externe Stimuli katalysieren. Aberrante Proteinmodifikationen stehen mit der Krebskrankheit und anderen schweren Erkrankungen in Zusammenhang. In meiner Arbeitsgruppe werden für die Tumorgenese relevante Proteine in Bezug auf ihre Acetylierung, Phosphorylierung und Ubiquitinylierung analysiert.

Ausgangspunkt bildet eine durch äußere Reize epigenetisch veränderte Chromatinstruktur (die gelben Kreise stellen zum Beispiel Acetylierung und Methylierung von Lysinresten dar) (1). Transkriptionsregulatoren dirigieren die Genexpression. Beispielsweise regulieren die Stressmodule ATM-CHK2/ATR-CHK1 den Tumorsuppressor p53. Genotoxische Noxen und replikativer Stress können über diese Faktoren ambivalente zelluläre Programme auslösen, unter anderem die Induktion von NF-κB Zielgenen für Reparaturprozesse und den programmierten Zelltod durch p53 (P, Phosphorylierung; Ac, Acetylierung) (2). Die Aktivierung des von Interferonen induzierten Transkriptionsfaktors STAT1 wird durch Phospho-Acetyl-Switches an Tyrosin- und Lysinresten moduliert. Acetyl-STAT1 hemmt wiederum NF-κB. Hieraus ergeben sich Regulationsschleifen, die für das Überleben von Tumorzellen und essentiell sind (3). Die kovalente posttranslationale Modifikation der Lysindeacetylase HDAC2 mit SUMO1 (small ubiquitin-related modifier 1) hemmt die Signaltransduktion über p53 (4). HDACi und Interferone induzieren die E2 Ubiquitin-Conjugase UBCH8. Zusammen mit den E3 Ubiquitin-Ligasen RLIM oder SIAH katalysiert UBCH8 den selektiven proteasomalen Abbau von Proteinen. Hierdurch werden sowohl die Expression als auch die Aktivität von HDAC2 blockiert. Über die Induktion von UBCH8 wird auch eine negative Rückkopplung zu STAT Proteinen über den Abbau von tumorrelevanten Tyrosinkinasen (JAKs; ACK1; ITD) möglich (5). Letztere sind auch in oxidative Stressphänomene involviert. Ein Schwerpunkt der Analysen liegt auf Kausalketten, welche letztendlich die Transkription kritischer Proteine (symbolisiert durch x und y) und das zelluläre Schicksal bestimmen. Beispiele sind Entscheidungen zwischen Reparatur, Zellzyklusblockade, Seneszenz oder Apoptose. Die untere Reihe zeigt verschiedene Apoptose-Regulatoren (rot/grün: pro-/anti-apoptotisch) (6).

Buchwald M., Pietschmann K., Brand P., Günther A., Mahajan N., Heinzel T., Krämer O. (2013) SIAH ubiquitin ligases target the nonreceptor tyrosine kinase ACK1 for ubiquitinylation and proteasomal degradation. Oncogene, 32, 4913-4920

 

Brandl A., Wagner T., Uhlig K., Knauer S., Stauber R., Melchior F., Schneider G., Heinzel T., Krämer O. (2012) Dynamically regulated sumoylation of HDAC2 controls p53 deacetylation and restricts apoptosis following genotoxic stress. Journal of Molecular Cell Biology, 4, 284-293

Stauber R., Knauer S., Habtemichael N., Bier C., Unruhe B., Weisheit S., Spange S., Nonnenmacher F., Fetz V., Ginter T., Reichardt S., Liebmann C., Schneider G., Krämer O. (2012) A combination of a ribonucleotide reductase inhibitor and histone deacetylase inhibitors downregulates EGFR and triggers BIM-dependent apoptosis in head and neck cancer. Oncotarget, 3, 31-43

Buchwald M., Pietschmann K., Müller J., Heinzel T., Böhmer F., Krämer O. (2010) The ubiquitin conjugase UBCH8 targets oncogenic FMS-like tyrosine kinase 3 for proteasomal degradation. Leukemia, 24, 1412-1421

 

Schneider G., Henrich A., Greiner G., Wolf V., Reichardt S., Wieczorek M., Wagner T., von Werder A., Schmid R., Weih F., Heinzel T., Saur D. Krämer O. (2010) Cross talk between stimulated NF-κB and the tumor suppressor p53. Oncogene, 29, 2795-2806