11. Thema: Wie Zellen ihre Umwelt wahrnehmen: Signalprozesse in Immunzellen im Tumormikromilieu

Betreuerinnen:
Vivien Vankann (AG Bohn), Chiara Jung (AG Bock)

Vorstellung AG Bohn/Bock:
Die Arbeitsgruppe von Professor Bock (Pharmakologie) und Dr. Bohn (Immunologie) beschäftigen sich gemeinsam damit, wie Zellen Signale aus ihrer Umgebung wahrnehmen und wie solche Signalprozesse das Verhalten von Immunzellen in Tumoren beeinflussen.
Die AG Bock beschäftigt sich mit sogenannten GPCRs (G-Protein-gekoppelten Rezeptoren). Das sind wichtige „Empfänger“ auf der Oberfläche von Zellen, die Signale aus der Umgebung aufnehmen und ins Zellinnere weiterleiten. Sie spielen eine zentrale Rolle in vielen Prozessen im Körper, zum Beispiel im Herz-Kreislauf-System, im Immunsystem oder auch bei Krankheiten wie Krebs. Früher ging man davon aus, dass diese Rezeptoren nur zwei Zustände haben, „an“ oder „aus“. Heute weiß man, dass sie viel komplexer arbeiten und GPCRs gleichzeitig unterschiedliche Signale an verschiedenen Orten innerhalb einer Zelle erzeugen können. Diese entstehen in sehr kleinen Bereichen der Zelle und können dort gezielt verstärkt oder abgeschwächt werden. 
Die AG Bohn beschäftigt sich mit der Frage, wie Tumore einer Erkennung durch das Immunsystem entgehen können. Im Mittelpunkt steht dabei das Tumormikromilieu, also die unmittelbare Umgebung der Tumorzellen. Viele aggressive Tumore verändern ihren Stoffwechsel so, dass ihre Umgebung sauer wird. Der zentrale Fokus der Untersuchungen liegt hierbei auf dem pH-sensitiven GPCR GPR65, der als Sensor für diese sauren Bedingungen auf Immunzellen wirkt. In bisherigen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung von GPR65 dazu beiträgt, die Tumorumgebung „immunsuppressiv“ zu gestalten. Dadurch werden Bedingungen begünstigt, unter denen das Immunsystem Tumorzellen schlechter bekämpfen kann. 
Gemeinsam wollen beide Arbeitsgruppen besser verstehen, wie Signalwege in der Zelle und Signale aus dem Tumormikromilieu, wie beispielsweise der saure pH-Wert, zusammenwirken und so die Immunantwort gegen Tumore beeinflussen und wie sich diese Prozesse künftig gezielt für neue, präzisere Therapien nutzen lassen.

Einleitung und Einordnung des Projekts und nähere Beschreibung:
In diesem gemeinsamen Projekt greifen wir den pH-Sensor GPR65 als Beispiel für einen Rezeptor auf, der es Zellen ermöglicht, Veränderungen ihrer Umgebung wahrzunehmen und darauf zu reagieren. In vielen aggressiven Tumoren ist die Umgebung durch den Stoffwechsel der Krebszellen saurer als im gesunden Gewebe; solche Veränderungen können von Rezeptoren wie GPR65 erkannt werden und das Verhalten von Zellen im Tumormikromilieu beeinflussen. Aufbauend darauf wird im Projekt sowohl untersucht wie solche Signale innerhalb von Zellen weiterverarbeitet werden, als auch, wie sie sich auf das Zusammenspiel verschiedener Immunzellen auswirken.

Ebene der zellulären Signalorte (AG Bock):
Aktuelle Forschung zeigt, dass solche Rezeptoren nicht nur an der Zelloberfläche aktiv sind, sondern auch im Inneren der Zelle, zum Beispiel in Endosomen oder im Golgi-Apparat. Je nachdem, wo genau das Signal entsteht, kann es unterschiedliche Auswirkungen auf die Zelle haben. Diese sogenannte ortsabhängige Signalweiterleitung ist ein relativ neues Forschungsfeld und steht in diesem Projekt im Fokus. Dafür werden die Schüler und Schülerinnen Zellen im Labor kultivieren, sie auf spezielle Platten aussäen und mithilfe einer Methode namens Transfektion verändern. Bei dieser werden Marker in die Zelle eingebracht, welche die verschiedenen Bereiche der Zelle sichtbar machen, zum Beispiel Endosomen, den Golgi-Apparat, Mitochondrien oder die Zellmembran. Anschließend werden diese Zellen mit hochauflösender Mikroskopie untersucht. Die Schülerinnen und Schüler können dabei beobachten, wie Zellen aufgebaut sind und wo sich bestimmte Strukturen befinden.

Immunzellen und ihr Zusammenspiel (AG Bohn):
In diesem Teil des Projekts untersuchen wir, wie Immunzellen zusammenarbeiten und sich gegenseitig beeinflussen. Im Mittelpunkt stehen dabei CD8⁺ T-Zellen, die Tumorzellen bekämpfen können, und Makrophagen, die das Verhalten anderer Immunzellen steuern. Makrophagen können dabei unterschiedliche „Rollen“ einnehmen: Während einige die Immunantwort unterstützen, können andere sie auch abschwächen. Dieses Gleichgewicht spielt eine wichtige Rolle dabei, wie gut das Immunsystem auf Tumorzellen reagieren kann.
Die Teilnehmenden bringen diese Zelltypen im Labor zusammen und beobachten, wie sie miteinander „kommunizieren“. So können sie nachvollziehen, wie Makrophagen die Aktivität von T-Zellen beeinflussen und wie sich dadurch die Stärke einer Immunreaktion verändert. Mithilfe ausgewählter Methoden wird sichtbar gemacht, wie aktiv die Zellen sind und wie sie aufeinander reagieren, zum Beispiel durch die Analyse von Botenstoffen und typischen Zellmerkmalen. Auf diese Weise erhalten die Schüler:innen einen anschaulichen Einblick in aktuelle Fragestellungen der Immunforschung.

Ziel des Projekts:
Ziel des Projekts ist es, den Schüler:innen einen Einblick in die Forschung an der Schnittstelle von Pharmakologie und Immunologie zu geben.  Anhand des pH‑Sensors GPR65 und des Zusammenspiels verschiedener Immunzellen sollen sie verstehen, wie Zellen auf ihre Umgebung reagieren und wie sich diese Wechselwirkungen im Tumormikromilieu auf die Funktion von Immunzellen auswirken können. Gleichzeitig lernen die Teilnehmenden grundlegende Methoden der Zellbiologie kennen – von Zellkultur und dem Umgang mit Immunzellen bis hin zu funktionellen Analysen. Ein weiterer Schwerpunkt liegt darauf, experimentelle Daten zu erfassen, grafisch darzustellen und kritisch zu interpretieren.
 

Quelle: Biorender