Mit der Wiedereröffnung der Universität Mainz im Jahr 1946 wurde auch eine Medizinische Fakultät gegründet, die zunächst Platz fand im Städtischen Krankenhaus, das im Laufe der Zeit zu einem Universitätsklinikum ausgebaut wurde. Damals wurde auch ein Hygiene-Institut eingerichtet - die heutige Abteilung für Hygiene und Infektionsprävention. Mit der medizinischen Lehre wurde 1947 begonnen. Erster Lehrstuhlinhaber war Prof. Dr. Heinrich Kliewe. Er vertrat die Fächer Hygiene und Bakteriologie. Im Auftrag der Landesregierung gründete er zunächst privat eine Lehranstalt für Medizinisch-technische Assistenten, die später in staatliche Trägerschaft überging. Forschungsgebiete des Instituts waren damals Fragen der Wasserhygiene und der antimikrobiellen Verfahren, später auch Themen aus der Antibiotikaforschung und der Bakterienphysiologie. So war Kliewe 1955 Gründungsvorsitzender der Desinfektionsmittelkommission der Fachgesellschaft DGHM. Auch über Raumklima und Lufthygiene wurde gearbeitet. Unter Kliewe wurden die Professoren Gillissen (später Universität Aachen), Lammers (später Hygiene-Institut Dortmund), von Wasielewski (später in der Industrie tätig) und Carlson (später Institut für Wasser-, Boden- und Lufthygiene des Bundesgesundheitsamtes Berlin) habilitiert. Professor Kliewe hat das mehrfach aufgelegte Buch 'Leitfaden der Entseuchung und Entwesung' geschrieben und ein bis heute beachtetes Werk über das Thema 'Wein und Gesundheit' verfasst.
1961 trat Prof. Dr. Joachim Borneff die Leitung des Hygiene-Instituts an. Gleichzeitig wurde der Bereich Bakteriologie abgetrennt und als Institut für Medizinische Mikrobiologie verselbständigt. Unter ihm wurden alle Fragen der Wasserhygiene, insbesondere der chemischen Inhaltsstoffe, intensiv bearbeitet. Bahnbrechende Studien wurden zur Bedeutung der polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe und anderer kanzerogener Substanzen durchgeführt. Die Bedeutung von Nitrat/Nitrit und Metallen im Trinkwasser wurde untersucht. Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeiten fanden Eingang in die hygienischen Lehrbücher. Aber auch in den Bereichen Lebensmittelhygiene, Desinfektion und Sterilisation, Umwelthygiene und Impfwesen wurde wissenschaftlich gearbeitet. Borneffs Berufung in nationale und internationale Gremien, beispielsweise in ein WHO-Expertenkomitee, waren Anerkennung dieser Leistungen. Unter Borneff wurden die Professoren Pfeiffer (später Universität Hamburg), Werner (später Landeshygieneinstitut Schwerin), Dunkelberg (später Universität Göttingen) und Edenharder habilitiert. 1967 erhielt das Institut die Genehmigung, Pocken- und Gelbfieber-Impfungen durchzuführen. Aus dieser Impfstelle entwickelte sich eine anerkannte reise- und tropenmedizinische Beratungsstelle. 1980 wurde vom Universitätsklinikum eine Arbeitsgruppe Krankenhaushygiene begründet und an das Institut angegliedert, deren Leitung bis 1992 Prof. Dr. Heinz-Peter Werner inne hatte. Ein von Professor Borneff verfasstes Hygiene-Lehrbuch war über lange Zeit Standardwerk bei der Ausbildung von Studierenden der Medizin. Darüber hinaus hat er ein Lehrbuch für die Arbeitsmedizin verfasst.
Nach der Emeritierung von Professor Borneff wurde das Institut von 1989-1992 von Professor Werner und von 1992-1994 von Professor Dunkelberg geschäftsführend geleitet. Unter Werner wurde die tropenhygienische Kompetenz des Instituts weiterentwickelt. Mehrere Mitarbeiter erwarben das Diplom in Tropenmedizin und bei verschiedenen Aufenthalten am Universitätsklinikum Butare/Ruanda konnten infektionsepidemiologische Untersuchungen durchgeführt und tropenhygienische Erfahrungen gesammelt werden. Professor Werner ist gemeinsam mit den Professoren Wiedermann und Flamm von der Universität Wien Autor des Buches 'Angewandte Hygiene im Krankenhaus'. 1994 kam es zu einer Umorganisation. Aus Teilen des Hygiene-Instituts und des Instituts für Medizinische Mikrobiologie wurde das Institut für Virologie neu begründet. Beide bisherigen Einrichtungen wurden zum Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene zusammengefasst und das bisherige Hygiene-Institut als selbständige Abteilung für Hygiene und Umweltmedizin im Institut fortgeführt.
Mit Prof. Dr. Dr. Bernd Jansen trat 1996 der dritte hauptamtliche Leiter der universitären Hygiene seinen Dienst an. Er war zugleich auch der Leiter der Krankenhaushygiene des damaligen Universitätsklinikums. Forschungsgebiete der Abteilung waren in dieser Zeit in der Krankenhaushygiene die Prävention Biomaterial-assoziierter Infektionen oder die Rahmenbedingungen der Aufbereitung von Medizinprodukten. In der Umwelthygiene wurden Fragen zur Bedeutung von Keimemissionen in die Umwelt aus technischen Anlagen oder die Entwicklung von Keimresistenzen in Oberflächengewässern bearbeitet. 1997 wurde in der Abteilung zur Koordination und Beratung eine Umweltmedizinische Beratungsstelle eingerichtet. Seit 2005 kooperiert die Abteilung unter der Verantwortung von Professor Pietsch fachlich mit der Zahnklinik der Medizinischen Universität Woronesch in Russland. Professor Jansen ist gemeinsam mit Professor Pietsch Herausgeber des kurzgefassten Lehrbuchs 'Einführung in die Hygiene und Umweltmedizin'.
Im Jahr 2015 kam es zu einer weiteren Neuorganisation der Abteilung. Die bis dahin nur daran angegliederte Krankenhaushygiene der Universitätsmedizin wurde in die Abteilung integriert. Um den Anspruch zu unterstreichen, neben allgemeinen hygienischen Fragestellungen auch krankenhaushygienische Aspekte auf hohem Niveau zu bearbeiten, wurde sie in Abteilung für Hygiene und Infektionsprävention umbenannt und der Bereich Krankenhaushygiene personell verstärkt. Zum neuen Abteilungsleiter und Leitenden Krankenhaushygieniker wurde Prof. Dr. Michael Pietsch ernannt. Im Jahr 2020 erfolgte eine neue Zuordnung der Abteilung. Sie wurde aus dem Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene herausgelöst und dem Medizinischen Vorstand der Universitätsmedizin unterstellt, da eine wesentliche Aufgabe die krankenhaushygienische Patientenversorgung ist. Vordringliche wissenschaftliche Fragestellungen in der Krankenhaushygiene sind die Validierbarkeit von Aufbereitungsprozessen und die Erfassung von Kontaminations- und Infektionsrisiken im Patientenumfeld. In der Umwelthygiene beschäftigt man sich mit Vermehrungsfaktoren von Legionellen in industriellen Kühlsystemen und dem Auftreten multiresistenter Keime in der Umwelt. In verschiedenen Projekten hat man mit der Zahn-Mund-Kiefer-Klinik der Universitätsmedizin und dem Fachbereich Biologie der Universität zusammengearbeitet. Professor Pietsch hat gemeinsam mit Dr. Hubert Holz vom Katholischen Klinikum Mainz das Buch 'Hygiene im Stationsdienst' herausgegeben.