Zweites X-Chromosom mildert neurologische Erkrankungen bei Frauen

Studie der Universitätsmedizin Mainz zeigt, wie das weibliche Gehirn in der frühen embryonalen Entwicklung Gendefekte abfedert

23.01.2026

Ein Forschungsteam der Universitätsmedizin Mainz, des Leibniz-Instituts für Resilienzforschung, der Universität Erlangen-Nürnberg und Partnerinstitutionen hat einen bisher unbekannten Mechanismus entdeckt, der Frauen vor erblich bedingten Erkrankungen schützen kann, die während der Entwicklung des Gehirns entstehen. Die Wissenschaftler:innen zeigten in Gehirnmodellen, dass während der frühen embryonalen Entwicklung Gene des zweiten X-Chromosoms reaktiviert werden. Diese Entdeckung könnte erklären, wieso Jungen häufiger von neurologischen Entwicklungsstörungen betroffen sind als Mädchen. Die jetzt in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichte Studie könnte neue Ansätze für die Therapie genetischer Hirnerkrankungen bieten.

Genetische Störungen der Gehirnentwicklung treten bei Jungen deutlich häufiger auf als bei Mädchen. Die durch die Mutationen hervorgerufenen neurologischen Erkrankungen wie die Mikrozephalie, eine Fehlbildung, die ein zu kleines Schädelwachstum verursacht, sind zudem häufig beim männlichen Geschlecht schwerer ausgeprägt als beim weiblichen Geschlecht. Aus welchem Grund weibliche Gehirne widerstandsfähiger gegen erblich bedingte Erkrankungen sind, war bisher weitgehend unbekannt. Ein Forschungsteam unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Susann Schweiger, Direktorin des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Mainz, sowie Prof. Dr. Marisa Karow und Dr. Sven Falk von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg hat herausgefunden, dass die Geschlechtschromosomen dabei eine wichtige Rolle spielen.

Zweites X-Chromosom wird reaktiviert

Das biologische Geschlecht eines Menschen wird maßgeblich von den Geschlechtschromosomen (Gonosomen) X und Y bestimmt. Während Männer ein X- und ein Y-Chromosom besitzen, liegt das X‑Chromosom bei Frauen doppelt vor. Bisher galt die Annahme, dass eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Zellen in einem sehr frühen embryonalen Entwicklungsstadium in großen Teilen abgeschaltet wird. Die aktuell veröffentlichte Studie der Mainzer Forschenden belegt dagegen, dass Genexpressionen vom zweiten X‑Chromosom in der frühen embryonalen Entwicklung sehr spezifisch reaktiviert werden. Das Chromosom kann dadurch eine schützende Funktion übernehmen. „Insbesondere dann, wenn sich Stammzellen zu neuronalen Vorläuferzellen und später zu reifen Nervenzellen entwickeln, werden Gene des zweiten X-Chromosoms wieder eingeschaltet“, erläutert Professorin Schweiger.

Untersuchungen an Hirnorganoiden

Für ihre Untersuchungen stellten die Wissenschaftler:innen 3D-Hirnorganoide her. Dabei handelt es sich um Miniatur-Gehirnmodelle, die aus Stammzellen gezüchtet werden, um die komplexe 3D-Struktur und Entwicklung des menschlichen Gehirns nachzubilden. An diesen Modellen untersuchte das Forschungsteam das Opitz-BBBG-Syndrom. Diese seltene Entwicklungsstörung auf dem X-Chromosom kann unter anderem zu Mikrozephalie und Kleinhirnfehlbildungen führen.

Die Untersuchungen zeigten, dass in männlichen Hirnorganoiden mit einer Mutation im MID1 Gen, die auch bei Patient:innen mit dem Opitz-BBBG-Syndrom gefunden wurde, die Bildung von Nervenzellen massiv gestört war. Weibliche Organoide mit derselben Mutation auf dem aktiven X-Chromosom wiesen dagegen nur abgeschwächte Entwicklungsstörungen auf. „Unsere Untersuchungsergebnisse stehen im Einklang mit der klinischen Beobachtung, dass Patientinnen mit Opitz-BBBG-Syndrom meist weniger schwer betroffen sind als Patienten“, ordnet Professorin Schweiger ein.

Mögliche Therapieansätze für Hirnerkrankungen

Die Mainzer Wissenschaftler:innen konnten anhand der Hirnorganoide die Auswirkungen von Gendefekten erstmals über mehrere Entwicklungsstadien der Zellen hinweg untersuchen. Ihre Genanalysen bestätigten: In weiblichen Organoiden wurde die gesunde Genkopie auf dem eigentlich inaktiven X-Chromosom genau in dem Zeitraum reaktiviert, in dem sich Stammzellen zu Nervenzellen entwickeln. Hirnorganoide, bei denen beide X‑Chromosomen den Gendefekt trugen, wiesen vergleichbar schwere Krankheitsmerkmale auf wie männliche Hirnmodelle. Langfristig könnten diese Erkenntnisse zur Entwicklung neuer Therapieansätze beitragen, die bei weiblichen Betroffenen mit erblich bedingten Hirnerkrankungen gezielt Gene auf dem zweiten X-Chromosom reaktivieren.

Originalpublikation:

M. Bertin, H. Todorov, S. Frank, S. Käseberg, R. Menon, E. Gabassi, C. Foerster, N. Bobon, F. Furlanetto, A. Soliman, H. M. B. Ibrahim, V. Engelhardt, L. Birschmann, H. Brennenstuhl, B. Lohrer, A. Mas-Sanchez, E. Cesare, J. Winter, J. Krummeich, J. Winkler, B. Winner, E. Weis, S. Diederich, K. Luck, P. Lunt, S. Gerber, P. Baumann, N. Elvassore, B. Berninger, MF Basilicata, S. Schweiger, S. Falk & M. Karow.
Dynamic allele usage of X-linked genes ameliorates neurodevelopmental disease phenotypes in brain organoids, Nature Communications (2026)

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-68428-x

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