Visual Universitätsmedizin Mainz

Forschungsschwerpunkte der AG von Engelhardt

Unsere Arbeitsgruppe befasst sich mit den Grundlagen neuronaler Kommunikation. Hierbei legen wir einen besonderen Fokus auf die molekularen und elektrophysiologischen Grundlagen synaptischer Transmission und die daraus entstehenden komplexen Kommunikationsmuster neuronaler Netzwerke des zentralen Nervensystems (ZNS). Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung ist das Verständnis der pathologischen Vorgänge, die zur Entstehung neuronaler Erkrankungen des Gehirns wie Epilepsien, Depressionen, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson führen.

Glutamatrezeptoren

Erregende synaptische Kommunikation im ZNS erfolgt zu einem großen Teil über den Neurotransmitter Glutamat. Die erregende Wirkung von Glutamat entfaltet sich über die Interaktion mit postsynaptischen Glutamatrezeptoren vom Typ der AMPA-, NMDA- oder Kainate-Rezeptoren. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich hierbei vor allem mit den für die schnelle synaptische Erregung zuständigen AMPA Rezeptoren und den u.a. für Lernvorgänge wichtigen NMDA Rezeptoren.

AMPA Rezeptorkomplexe und auxiliäre Proteine von AMPA Rezeptoren

Eine Besonderheit von AMPA Rezeptoren ist es, dass die eigentlichen AMPA Rezeptorproteine - die das Glutamat binden und den Ionenkanal bilden - im Zentrum eines mehrschichtigen Netzwerkes aus einer Vielzahl von interagierenden Proteinen stehen. Die Zusammensetzung dieses Proteinnetzwerkes, in seiner Gänze auch als AMPA Rezeptorkomplex bezeichnet, hat großen Einfluss auf die Rezeptor-Funktion und unterscheidet sich je nach Entwicklungsstadium, Hirnregion, Zelltyp oder auch subzellulärer Lokalisation.

 

Innerhalb der AMPA Rezeptorkomplexe übt die Gruppe der auxiliären Proteine einen besonderen Einfluss auf die Funktion der Rezeptoren aus. Die Erforschung dieser Proteine und ihrer Effekte auf die Rezeptoren stellt einen Schwerpunkt unserer Forschung dar. Dabei sind wird insbesondere an der Funktion von CKAMP-Proteinen interessiert. CKAMP-Proteine gehören zu einer Familie von auxiliären Proteinen der AMPA Rezeptoren. Sie beeinflussen die Funktion der AMPA Rezeptoren auf verschiedene Weise. Ihre Interaktion mit den Rezeptoren führt ganz allgemein zu einer erhöhten Anzahl von AMPA Rezeptoren auf der Zelloberfläche und in den Synapsen und zu einer Änderung des Öffnungs- und Schließverhaltens der Rezeptoren. AMPA Rezeptoren an die das Protein CKAMP44 gebunden ist schließen zum Beispiel deutlich langsamer als CKAMP44-freie Rezeptoren. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir nicht nur den Effekt dieser Proteine auf die Rezeptoren selbst, sondern auch, wie die so veränderten AMPA Rezeptorströme sich auf neuronale Netzwerke auswirken.

Die Rolle von NMDA Rezeptoren in der Pathogenese von Morbus Alzheimer

Ein in der Therapie von Morbus Alzheimer eingesetztes Antidementivum ist der NMDA Rezeptor Antagonist Memantin. Trotz intensiver Forschung auf diesem Gebiet, ist die Rolle von NMDA Rezeptoren in der Alzheimer Erkrankung allerdings nicht genau verstanden. In unserem Labor untersuchen wir, inwiefern NMDA Rezeptoren an der Pathogenese der Amyloid beta-vermittelten Degeneration von Synapsen im frühen Krankheitsverlauf von Alzheimer Erkrankungen beteiligt sind. Zur Klärung dieser Frage nutzen wir aktuelle molekularbiologische und elektrophysiologische Techniken. Zum Beispiel sind wir in der Lage NMDA Rezeptoren in einzelnen Neuronen gezielt zu entfernen und zeitgleich Amyloid beta chronisch zu überexprimieren. Dies ermöglicht es uns den Krankheitsverlauf der Alzheimer Erkrankung im Tiermodel zu analysieren und den konkreten Einfluss von NMDA Rezeptoren besser zu verstehen.

Genetische und molekulare Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen des Motorsystems

In diesem Zweig unserer Forschung beschäftigen wir uns mit den genetischen und molekularen Grundlagen neurodegenerativer Erkrankungen des Motorsystems, mit einem besonderen Schwerpunkt auf Morbus Parkinson. Wir fokussieren uns hierbei auf Erkrankungen, die familiär gehäuft auftreten, bei denen also vermutet werden kann, dass eine Mutation in einem Gen krankheitsverursachend ist. Unser Interesse liegt vor allem in der Identifikation und funktionellen Analyse bislang unbekannter krankheitsverursachender Mutationen. Unsere Arbeitsgruppe arbeitet hierfür eng mit Neurologen zusammen, die uns genetisches Material von Patienten und ihren gesunden Familienangehörigen zur Verfügung stellen. Zur Identifikation bislang unbekannter Mutationen führen wir zunächst eine Sequenzierung des kompletten Genoms der Patienten mit anschließender Segregationsanalyse durch. Die funktionelle Analyse der so identifizierten Mutationen erfolgt dann in Zellkultur Modellsystemen oder an Zellen, die aus den betroffenen Patienten isoliert wurden.