Oxidativer Stress, Antioxidantien und Mitophagie

Oxidativer Stress ist ein biochemisches Merkmal sowohl der gesunden Alterung als auch diverser altersassoziierter neurodegenerativer Erkrankungen. Die Akkumulation spezifischer Oxidationsschäden an zellulären Biomolekülen trägt vermutlich zur Entstehung altersabhängiger neurodegenerativer Erkrankungen bei. Dementsprechend ist die Verhinderung oxidativer Schäden eine mögliche Strategie des Nervenzellschutzes. Dabei sind wir außerdem an der Beteiligung der mitochondrialen Dysfunktion und mitochondrialen Abbau-Mechanismen interessiert.

Bei neurodegenerativen Krankheiten zeigen die von der Krankheit spezifisch betroffenen Zellen ein erhöhtes oxidatives Niveau und ein verringertes antioxidatives Verteidigungspotential im Vergleich zu Zellen gesunder Menschen gleichen Alters. Die Verstärkung des physiologisch antioxidativen Milieus von Zellen z.B. durch antioxidative Enzyme oder die Anwendung pharmakologischer Antioxidantien führt in einer Vielzahl von kurzlebigen Organismen zu einer Lebensverlängerung. Im Rahmen dieses Projekts werden die Spezifika der altersassoziierten Veränderungen des oxidativen Status in unterschiedlichen Gehirnarealen sowie deren Einfluss auf die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen untersucht. Die Weiterentwicklung neuer Antioxidantien und die Beschreibung ihrer Auswirkungen auf die natürliche Gehirnalterung und die altersassoziierte Neurodegeneration sind Schwerpunkte des Projekts. Als experimentelle Paradigmen werden primäre neuronale Zellen aus Tieren unterschiedlichen Alters sowie C. elegans, M. musculus und R. norvegicus als in vivo-Modelle verwendet (federführend: Parvana Hajieva).

In verschiedenen Modellen altersassoziierter neurodegenerativer Erkrankungen wurde eine Störung der mitochondrialen Funktion beobachtet. Obwohl die Hauptaufgabe der Mitochondrien die Energiegewinnung mittels oxidativer Phosphorylierung (OXPHOS) ist, sind sie darüber hinaus an einer Vielzahl essentieller metabolischer und biosynthetischer Prozesse beteiligt. Unter physiologischen Bedingungen führen Mitochondrien permanent die Prozesse der Fusion (Aggregation) und der Fission (Defragmentierung) durch, welche vermutlich ihrer Qualitätskontrolle dienen. Eine der möglichen Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen  ist u.a. die erhöhte Akkumulation von mitochondrialen Schäden und die Notwendigkeit eines erhöhten mitochondrialen Abbaus über den selektiven autophagischen Prozess der Mitophagie. Eine der kritischen Fragen in diesem Zusammenhang ist die Aufklärung der molekularen Mechanismen des Prozesses der Mitophagie, besonders unter alters- und stressabhängingen Bedingungen (federführend: Parvana Hajieva).