Visual Universitätsmedizin Mainz

Arbeitsgruppe "Evolutionäre Biochemie und Redox-Medizin"

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Bernd Moosmann

Die Biochemie des Menschen ist ein Produkt evolutionärer Anpassungen. Wir versuchen, die Biochemie neurodegenerativer Erkrankungen und des Alterungsprozesses besser zu verstehen, indem wir ihre evolutionären Wurzeln untersuchen. Im Zentrum unseres Interesses stehen dabei Veränderungen im Genom und Proteom, unkontrolliert ablaufende Oxidationsreaktionen (Oxidativer Streß), und die Entstehung gesundheitlich nachteiliger Stoffwechselinteraktionen.

Unsere Projekte:

1. Mechanismen der oxidativen Neurodegeneration

Bei vielen altersassoziierten neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimerschen Krankheit lassen sich biochemische Belege für oxidativen Streß finden. Es ist jedoch in den meisten Fällen bisher nicht gelungen zu beweisen, daß oxidativer Streß in der Tat auch eine kausale Rolle bei der Krankheitsentstehung spielt. Eine Möglichkeit eines solchen Beweises bestünde in dem Nachweis, daß Antioxidantien präventiv oder therapeutisch wirksam sein können. Ein Schwerpunkt unserer Arbeit liegt deshalb auf dem rationalen Design neuroprotektiver Antioxidantien, die den speziellen Anforderungen für den Einsatz bei neurodegenerativen Krankheiten genügen. Hierzu kombinieren wir Erkenntnisse aus der Naturstoffchemie mit computerbasierten quantenchemischen Methoden, um zu neuen antioxidativen Leitstrukturen zu gelangen.

Weitere Schwerpunkte dieses Projekts, welches in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Christian Behl (dieses Institut) durchgeführt wird, sind die Untersuchung der Rolle des Selens bei der altersabhängigen Neurodegeneration sowie die Aufklärung gemeinsamer, kausaler Mechanismen der Schädigung neuronaler Zellen durch freie Radikale. Darüberhinaus bestehen enge Kooperationen mit Prof. Mathias Schreckenberger (Klinik für Nuklearmedizin) sowie mit Prof. Kristin Engelhard und Prof. Christian Werner (Klinik für Anästhesiologie), in welchen kliniknahe Aspekte des Projekts bearbeitet werden.

  • Ohlow MJ, Moosmann B (2011). Phenothiazine: The seven lives of pharmacology’s first lead structure. Drug Discov. Today 16, 119-131.
  • Songarj P, Luh C, Staib-Lasarzik I, Engelhard K, Moosmann B, Thal SC (2015). The antioxidative, non-psychoactive tricyclic phenothiazine reduces brain damage after experimental traumatic brain injury in mice. Neurosci. Lett. 584, 253-258.
  • Granold M, Moosmann B, Staib-Lasarzik I, Arendt T, del Rey A, Engelhard K, Behl C, Hajieva P (2015). High membrane protein oxidation in the human cerebral cortex. Redox Biol. 4, 200-207.
  • Hajieva P, Bayatti N, Granold M, Behl C, Moosmann B (2015). Membrane protein oxidation determines neuronal degeneration. J. Neurochem. 133, 352-367.
  • Sebastiani A, Granold M, Ditter A, Sebastiani P, Gölz C, Pöttker B, Luh C, Schaible EV, Radyushkin K, Timaru-Kast R, Werner C, Schäfer MK, Engelhard K, Moosmann B, Thal SC (2016). Posttraumatic propofol neurotoxicity is mediated via the proBDNF-p75NTR pathway in adult mice. Crit. Care Med. 44, e70-e82.

2. Bioinformatische Analyse vollständig sequenzierter Proteome

Proteine
Atmungskettenkomplexe unterschiedlicher Spezies weisen bei weitgehend identischer Globalstruktur (schwarz) sehr unterschiedliche Gehalte an redox-aktiven Aminosäuren auf, wie hier am Beispiel des Methionins (rot) für das Cytochrom b eines Federsterns (links) und einer Biene (rechts) gezeigt. Diese differentielle Verwendung von Aminosäuren bedingt eine sehr unterschiedliche chemische Stabilität der betroffenen Proteine.

Die massive Sequenzierung vollständiger Genome in den letzten Jahren hat zu einer Fülle an molekularen Daten über alle Arten des Lebens geführt. Gegenwärtig sind von über 1100 Bakterien, 60 Archaeen, 190 Eukaryonten sowie etwa 2000 eukaryontischen Organellen Komplettsequenzen verfügbar. Die funktionelle und vergleichende Interpretation dieser Daten steht jedoch bislang noch in keinem Verhältnis zur akkumulierten Datenmenge.

Durch komparatistische Ansätze auf Proteinebene versuchen wir, aus den bekannten nukleären und organellären Genomsequenzen generelle Aussagen über die Evolution des Lebens abzuleiten. Unser besonderes Interesse gilt hierbei der Evolution des genetischen Codes, der Entstehung der Aminosäuren und der aus ihnen abgeleiteten Coenzyme sowie der Rolle, die molekularer Sauerstoff bei diesen Prozessen gespielt hat. Wir mutmaßen, daß sich in vollständigen Genomsequenzen evolutionäre Adaptationen auf generelle biochemische Mechanismen widerspiegeln, welche auch heute noch wirksam sind und die im Menschen ursächlich für degenerative Krankheiten und den Alterungsprozeß sein könnten.

  • Moosmann B, Behl C (2008). Mitochondrially encoded cysteine predicts animal lifespan. Aging Cell 7, 32-46.
    Ein Bericht über unsere Ergebnisse im Nachrichtenmagazin Focus
    Das Aging Cell-Titelbild unserer Arbeit
  • Bender A, Hajieva P, Moosmann B (2008). Adaptive antioxidant methionine accumulation in respiratory chain complexes explains the use of a deviant genetic code in mitochondria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 16496-16501.
    Das PNAS-Titelbild unserer Arbeit
  • Schindeldecker M, Stark M, Behl C, Moosmann B (2011). Differential cysteine depletion in respiratory chain complexes enables the distinction of longevity from aerobicity. Mech. Ageing Dev. 132, 171-179.
  • Schindeldecker M, Moosmann B (2015). Protein-borne methionine residues as structural antioxidants in mitochondria. Amino Acids 47, 1421-1432.

3. Bedeutung der Selenoproteine für die klinischen Effekte der Statine

Schema
Der vom Acetyl-CoA ausgehende Stoffwechselweg zum Cholesterol (Mevalonatweg) stellt auf mehreren Stufen auch essentielle Zwischenprodukte für andere biochemische Synthesen im menschlichen Körper bereit. Hierzu gehören die Synthese des Ubichinons (Coenzym Q) und der Selenocystein-tRNA, ohne die das essentielle Spurenelement Selen vom Körper nicht verwertet werden kann. Cholesterolsenkende Medikamente vom Statin-Typ hemmen nicht nur die eigentliche Cholesterolsynthese, sondern den gesamten Mevalonatweg auf einer frühen Stufe, was deren überraschend vielfältige klinische Wirkungen erklären könnte.

Cholesterolsenkende Pharmaka vom Statin-Typ gehören zu den weltweit am meisten verschriebenen Medikamenten. Während ihr genereller Nutzen in der Prävention kardiovaskulärer Symptomatiken gut dokumentiert ist, gibt es überraschenderweise keinen Konsens darüber, auf welche Weise die Statine ihre positiven Effekte bewirken. Großangelegte Studien der letzten Jahre haben gezeigt, daß der primäre cholesterolsenkende Effekt dieser Substanzen allenfalls zum Teil an ihrer klinischen Wirkung beteiligt ist.

Wir vermuten, daß ein modulatorischer Effekt der Statine auf die Selenoproteinsynthese die eigentliche Ursache sowohl für die erwünschten klinischen Effekte als auch für die unerwünschten Nebenwirkungen der Statine ist. Dieser Arbeitshypothese gehen wir in verschiedenen zellulären und genetischen Modellen nach.

  • Kromer A, Moosmann B (2008). Statin-induced stalling of selenoprotein synthesis in hepatocytes. 37th American College of Clinical Pharmacology (ACCP) Annual Meeting 2008, Philadelphia, PA, USA. J. Clin. Pharmacol. 48, S1103.
    Andrea Kromer gewinnt einen Preis für ihre Präsentation auf dem ACCP-Meeting in Philadelphia
  • Kromer A, Moosmann B (2009). Statin-induced liver injury involves cross-talk between cholesterol and selenoprotein biosynthetic pathways. Mol. Pharmacol. 75, 1421-1429.
  • Fuhrmeister J, Tews M, Kromer A, Moosmann B (2012). Prooxidative toxicity and selenoprotein suppression by cerivastatin in muscle cells. Toxicol. Lett. 215, 219-227.