Visual Universitätsmedizin Mainz

Arbeitsgruppe "Evolutionäre Biochemie und Redox-Medizin"

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Bernd Moosmann

Die Biochemie des Menschen ist ein Produkt evolutionärer Anpassungen. Wir versuchen, neurodegenerative Erkrankungen und die biologische Alterung besser zu verstehen, indem wir die evolutionären Wurzeln der dabei betroffenen biochemischen Prozesse untersuchen. Insbesondere interessieren wir uns für Veränderungen im Genom und Proteom, unkontrolliert ablaufende Oxidationsreaktionen (Oxidativer Streß) und die Entstehung gesundheitlich nachteiliger Stoffwechselinteraktionen.

Unsere Projekte:

1. Oxidative und nutzungsabhängige Neurodegeneration

Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimerschen Krankheit lassen sich biochemische Belege für oxidativen Streß und eine fehlerhafte Redox-Regulation finden. Es ist jedoch in den meisten Fällen bisher nicht gelungen zu beweisen, daß oxidativer Streß in der Tat auch eine kausale Rolle bei der Krankheitsentstehung spielt. Eine Möglichkeit eines solchen Beweises bestünde in dem Nachweis, daß Antioxidantien präventiv oder therapeutisch wirksam sein können. Ein Schwerpunkt unserer Arbeit liegt deshalb auf dem rationalen Design neuroprotektiver Antioxidantien, wozu wir Erkenntnisse aus der Naturstoffchemie mit computerbasierten quantenchemischen Methoden kombinieren.

Weitere Schwerpunkte dieses Projekts, welches in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Christian Behl (dieses Institut) durchgeführt wird, sind die systematische Analyse der biochemischen Schadmuster im jungen, alten und erkrankten Gehirn sowie die Untersuchung des möglichen Einflusses der Neurotransmission auf diese Schadmuster. Kliniknahe Aspekte des Projekts werden in engen Kooperationen mit Prof. Mathias Schreckenberger (Klinik für Nuklearmedizin) sowie mit Prof. Kristin Engelhard und Prof. Christian Werner (Klinik für Anästhesiologie) bearbeitet.

  • Ohlow MJ, Moosmann B (2011). Phenothiazine: The seven lives of pharmacology’s first lead structure. Drug Discov. Today 16, 119-131.

  • Granold M, Moosmann B, Staib-Lasarzik I, Arendt T, del Rey A, Engelhard K, Behl C, Hajieva P (2015). High membrane protein oxidation in the human cerebral cortex. Redox Biol. 4, 200-207.

  • Hajieva P, Bayatti N, Granold M, Behl C, Moosmann B (2015). Membrane protein oxidation determines neuronal degeneration. J. Neurochem. 133, 352-367.

  • Sebastiani A, Granold M, Ditter A, Sebastiani P, Gölz C, Pöttker B, Luh C, Schaible EV, Radyushkin K, Timaru-Kast R, Werner C, Schäfer MK, Engelhard K, Moosmann B, Thal SC (2016). Posttraumatic propofol neurotoxicity is mediated via the proBDNF-p75NTR pathway in adult mice. Crit. Care Med. 44, e70-e82.

2. Evolutionäre Proteom-Biochemie

Proteine
Atmungskettenkomplexe unterschiedlicher Spezies weisen bei weitgehend identischer Globalstruktur (schwarz) sehr unterschiedliche Gehalte an redox-aktiven Aminosäuren auf, wie hier am Beispiel des Methionins (rot) für das Cytochrom b eines Federsterns (links) und einer Biene (rechts) gezeigt. Diese differentielle Verwendung von Aminosäuren bedingt eine sehr unterschiedliche chemische Stabilität der betroffenen Proteine.

Die Sequenzierung vieler vollständiger Genome in den letzten beiden Jahrzehnten hat zu einer Fülle an molekularen Daten über alle Arten des Lebens geführt. Die funktionelle und vergleichende Interpretation dieser Daten steht jedoch bislang in keinem Verhältnis zur akkumulierten Datenmenge.

Durch komparatistische Ansätze auf Genom- und Proteomebene versuchen wir, aus diesen Daten neue und generelle Aussagen über die Evolution des Lebens abzuleiten. Unser besonderes Interesse gilt hierbei der Evolution des genetischen Codes, der Entstehung der Aminosäuren und der aus ihnen abgeleiteten Coenzyme sowie der Rolle, die molekularer Sauerstoff bei diesen Prozessen gespielt hat. Wir vermuten, daß evolutionär frühe Mechanismen der biochemischen Anpassung auch heute noch wirksam sind und im Menschen ursächlich für bestimmte Krankheitsausprägungen und den Alterungsprozeß sein könnten.

  • Moosmann B, Behl C (2008). Mitochondrially encoded cysteine predicts animal lifespan. Aging Cell 7, 32-46.

    Ein Bericht über unsere Ergebnisse im Nachrichtenmagazin Focus

    Das Aging Cell-Titelbild unserer Arbeit

  • Bender A, Hajieva P, Moosmann B (2008). Adaptive antioxidant methionine accumulation in respiratory chain complexes explains the use of a deviant genetic code in mitochondria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 16496-16501.

    Das PNAS-Titelbild unserer Arbeit

  • Schindeldecker M, Stark M, Behl C, Moosmann B (2011). Differential cysteine depletion in respiratory chain complexes enables the distinction of longevity from aerobicity. Mech. Ageing Dev. 132, 171-179.

  • Schindeldecker M, Moosmann B (2015). Protein-borne methionine residues as structural antioxidants in mitochondria. Amino Acids 47, 1421-1432.

  • Granold M, Hajieva P, Tosa M, Irimie FD, Moosmann B (2018). Modern diversification of the amino acid repertoire driven by oxygen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 115, 41-46.

3. Cholesterol, der Mevalonatweg und die Selenoprotein-Synthese

Schema
Der vom Acetyl-CoA ausgehende Stoffwechselweg zum Cholesterol (Mevalonatweg) stellt auf mehreren Stufen auch essentielle Zwischenprodukte für andere biochemische Synthesen im menschlichen Körper bereit. Hierzu gehören die Synthese des Ubichinons (Coenzym Q) und der Selenocystein-tRNA, ohne die das essentielle Spurenelement Selen vom Körper nicht verwertet werden kann. Cholesterolsenkende Medikamente vom Statin-Typ hemmen nicht nur die eigentliche Cholesterolsynthese, sondern den gesamten Mevalonatweg auf einer frühen Stufe, was deren überraschend vielfältige klinische Wirkungen erklären könnte.

Cholesterolsenkende Pharmaka vom Statin-Typ gehören zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Während ihr genereller Nutzen in der Prävention kardiovaskulärer Symptomatiken gut dokumentiert ist, gibt es überraschenderweise keinen Konsens darüber, auf welche Weise die Statine ihre positiven Effekte hervorrufen, da ihr primärer cholesterolsenkender Effekt allenfalls teilweise ihre klinische Wirkung erklären kann. In ähnlicher Weise unverstanden ist die Assoziation des Cholesterols mit einer Vielzahl weiterer Erkrankungen jenseits des kardiovaskulären Systems.

Wir vermuten, daß ein komplexer modulatorischer Effekt der Statine auf die Selenoprotein-Synthese die Ursache sowohl für einige der erwünschten klinischen Effekte der Statine wie auch für ihre unerwünschten Nebenwirkungen ist. Dieser Arbeitshypothese gehen wir in verschiedenen zellulären und genetischen Modellen nach.

  • Kromer A, Moosmann B (2008). Statin-induced stalling of selenoprotein synthesis in hepatocytes. 37th American College of Clinical Pharmacology (ACCP) Annual Meeting 2008, Philadelphia, PA, USA. J. Clin. Pharmacol. 48, S1103.

    Andrea Kromer gewinnt einen Preis für ihre Präsentation auf dem ACCP-Meeting in Philadelphia

  • Kromer A, Moosmann B (2009). Statin-induced liver injury involves cross-talk between cholesterol and selenoprotein biosynthetic pathways. Mol. Pharmacol. 75, 1421-1429.

  • Fuhrmeister J, Tews M, Kromer A, Moosmann B (2012). Prooxidative toxicity and selenoprotein suppression by cerivastatin in muscle cells. Toxicol. Lett. 215, 219-227.