Arbeitsgruppe Prof. Dr. Kramer

Leitung

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Forschungsschwerpunkt

Wir forschen an neuen Signalwege und Faktoren, die eine wesentliche Rolle bei pro-entzündlichen Prozessen der Haut spielen. Hierbei versuchen wir neue Therapieansätze oder prognostische Marker für die Behandlung von Hauterkrankungen, wie z.B. für Schuppenflechte (Psoriasis), schwarzer Hautkrebs oder bakterielle Hautinfektionen zu finden. Dabei untersuchen wir sowohl molekularbiologisch als auch proteinbiochemisch die Immunantworten von Keratinozyten, T-Zellen, regulatorischen T-Zellen und Makrophagen in der Zellkultur als auch in verschiedenen (transgenen) Mausmodellen und Patientenproben.

Drittmittelgeförderte Projekte

Histonvarianten als Regulatoren von Immunzellfunktionen

Sponsor: Rise up! - Programm der Boehringer Ingelheim Stiftung

Histonvarianten sind spezielle Formen klassischer Histone, die unabhängig von der DNA-Replikation gebildet werden. Durch ihre gezielte Einlagerung in bestimmte Promotor- und Enhancerregionen beeinflussen sie die Zugänglichkeit des Chromatins und damit die Expression von Genen. Auf diese Weise können Histonvarianten wichtige zelluläre Prozesse wie DNA-Reparatur, Zellwachstum und Differenzierung steuern. Welche Rolle Histonvarianten im Immunsystem spielen, ist bislang nur unzureichend erforscht. Erste Untersuchungen zeigen jedoch, dass ihre Expression in Immunzellen sowohl vom jeweiligen Zelltyp als auch vom Alter abhängt. Dies deutet darauf hin, dass Histonvarianten wichtige Regulatoren von Immunzellfunktionen sein könnten und damit auch den Verlauf entzündlicher Erkrankungen, beispielsweise von Infektionen, beeinflussen. Das Projekt untersucht daher, wie Histonvarianten die Funktion und Differenzierung von Immunzellen regulieren. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Frage, ob Veränderungen in der Expression von Histonvarianten zur Entstehung oder Aufrechterhaltung chronischer Infektionen und autoinflammatorischer Erkrankungen beitragen können.

CDK4/6-EZH2-IkBz axis in inflammatory responses

Sponsor: Stiftung Experimentelle Biomedizin

Wir konnten zuvor den durch NFKBIZ kodierten Transkriptionsregulator IκBζ als einen zentralen Mediator der IL-17A- und IL-36-vermittelten Hautentzündung bei Psoriasis identifizieren. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass CDK4/6-Inhibitoren die mit Psoriasis assoziierte Entzündung wirksam unterdrücken, indem sie gezielt die IκBζ-Expression in Keratinozyten reprimieren und dadurch die psoriasisassoziierte Expression proinflammatorischer Gene unterbinden. Die topische Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor führte zu einer verringerten IκBζ-Expression und ließ die experimentelle Psoriasis abklingen. Im Rahmen des geplanten Projekts sollen CDK4/6-Inhibitoren für die topische Anwendung entwickelt und optimiert, zu einer Salbe formuliert und hinsichtlich ihrer Wirkung auf Psoriasis untersucht werden. Zudem werden gewebespezifische CDK4- und CDK6-defiziente Mäuse generiert, um die Rolle dieser Kinasen in verschiedenen Hautzelltypen unter Normalbedingungen sowie während einer psoriasisartigen Entzündung zu erforschen. Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, eine optimierte topische CDK4/6-Therapie für Hauterkrankungen bereitzustellen und gleichzeitig das Verständnis der Funktion von CDK4/6 bei der Immunabwehr der Haut zu erweitern.

CDK4/6-IκBζ-Achse als therapeutisches Ziel der Psoriasis: Entwicklung einer topischen CDK4/6-Inhibition

Projekt B09 SFB/TRR 156 · Sponsor: Klinge Pharma

Das Melanom ist ein aggressiver Hauttumor, bei dem Immuncheckpoint-Inhibitoren einen wichtigen Bestandteil der Therapie darstellen. In diesem Projekt untersuchten wir die Rolle der transkriptionellen und epigenetischen Regulatoren IκBζ und EZH2 bei der Regulation der Immunantwort und des Therapieansprechens im Melanom. Dabei konnten wir zeigen, dass IκBζ in etwa 30 % aller Melanome konstitutiv exprimiert wird. Diese Tumoren zeichnen sich durch eine verminderte Sensitivität gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren sowie eine reduzierte Infiltration von T-Zellen und natürlichen Killerzellen aus und fördern dadurch die Entstehung eines immunsuppressiven Tumormikromilieus. Da CDK4/6-Inhibitoren neben ihrer antiproliferativen Wirkung auch immunmodulatorische Eigenschaften besitzen, untersuchten wir deren Einfluss auf IκBζ. Ziel ist es, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen weiter aufzuklären und neue Biomarker sowie therapeutische Ansätze für eine personalisierte Melanomtherapie zu identifizieren.

The role of non-canonical NF-κB signaling in Treg cells in tissue homeostasis and disease

Projekt A08 TRR 355

Regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz und die Kontrolle entzündlicher Prozesse. Dabei können sie ihre molekularen Eigenschaften an unterschiedliche Entzündungsumgebungen anpassen. Welche Mechanismen diese Plastizität steuern, ist bislang nur unzureichend verstanden. Das Projekt untersucht die Rolle des NF-κB-Kofaktors IκBζ bei der Regulation von Treg-Zell-Funktion und -Plastizität. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der Frage, wie IκBζ die Anpassung von Treg-Zellen an Typ-2-Entzündungen beeinflusst und dadurch das Gleichgewicht zwischen Immuntoleranz und entzündlicher Immunantwort mitbestimmt.

Mechanismus der organspezifischen Melanom Metastasierung

Projekt TP08 CRC1292

In unseren bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass das organspezifische Tumormilieu, insbesondere Makrophagen bzw. Kupffer-Zellen sowie Thrombozyten, die Immunantwort im Lebergewebe entscheidend prägt und zur Ausbildung lokaler Immuntherapie-Resistenz beiträgt. Zudem haben wir entdeckt, dass die konstitutive Expression des NF-κB-Co-Faktors IκBζ in Melanomzellen die Infiltration von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen verhindert und dadurch Immuntherapien wirkungslos macht. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen untersuchen wir nun, wie IκBζ die organspezifische Metastasierung insbesondere in die Leber fördert und ob die gezielte Hemmung von IκBζ oder die Modulation von Makrophagen/Kupffer-Zellen bzw. Thrombozyten Melanom-Lebermetastasen wieder für Immuntherapie sensibilisieren kann.