Fall-Kontroll-Studie zur Krebserkrankung im Kindesalter und zur molekularen Epidemiologie (KIKME) ─ Genomweite Analyse von Unterschieden in der strahlenassoziierten, genetischen Krebssuszeptibilität

 



Strahlen- und Chemotherapien von Primärneoplasien zählen zu den erfolgreichsten Behandlungsmethoden, um Krebserkrankungen zu kontrollieren und ein Überleben zu ermöglichen. Trotzdem sind diese beiden Faktoren auch die wichtigsten etabliertesten Risikofaktoren für Folgeneoplasien nach Krebserkrankungen im Kindesalter. Zusätzlich scheint das Risiko für Krebserkrankungen bei Nachkommen und Geschwistern von ehemaligen Kinderkrebspatienten mit Folgeneoplasien erhöht zu sein. Dies lässt gemeinsame genetische Ursachen vermuten. Da jedoch nur ein geringer Teil der behandelten Kinder an einer Folgeneoplasie (etwa 3-6 %) erkrankt, müssen weitere exogene Umweltfaktoren und multiple endogene niedrig-penetrante genetische Faktoren hinzukommen. Bisher durchgeführte Studien haben gezeigt, dass die Strahlung im Niedrigdosisbereich als Ursache für eine Risikoerhöhung als zu gering eingeschätzt wird. Trotzdem ist es heute größtenteils unklar, inwieweit individuelle genetische Faktoren oder Veränderungen der Keimzellen eine besondere Empfindlichkeit gegenüber Umweltfaktoren und speziell gegenüber ionisierender Strahlung bei Kindern bedingen. Die im Folgenden vorgestellte KiKme-Studie wird vom Forschungsausschuss „Langzeitfolgen“ der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) unterstützt.





Forschungsziele und Arbeitspakete:



  1. Leitung und Design der molekular-epidemiologischen Fall-Kontroll-Studie  „KiKme“, in der ehemalige Kinderkrebspatienten mit oder ohne Folgeneoplasie sowie krebsfreie Kontroll-Probanden miteinander verglichen werden
  2. Genomweite Identifizierung von Genen und Gen-Strahl-Interaktionen durch die Kombination von Bestrahlungsexperimenten an Probandenzelllinien der KiKme Studie mit Methoden der Hochdurchsatz-Entschlüsselung von Genomen und Transkriptomen unter Berücksichtigung weiterer Einflussfaktoren aus den erhobenen Studiendaten 
  3. Weitere Auswertung der erhobenen KiKme Studiendaten, insbesondere die lebenslange medizinische Strahlenbelastung unter Berücksichtigung der Chemotherapie sowie das familiäre Auftreten von Erkrankungen
  4. Trägt als Vertrauensstelle in einer essentiellen Schlüsselposition die Verantwortung für die Mehrfachpseudonymisierung der Proben und die Untersuchungsergebnisse  aller Projektpartner







Aus der Pilotierung zur KiKme Studie liegen bereits Daten und Zelllinien von 21 ehemaligen Kinderkrebspatienten mit einer Folgeneoplasie, 21 ehemaligen Kinderkrebspatienten ohne Folgeneoplasie und 22 krebsfreien Kontroll-Probanden aus der Unfallchirurgie vor. In der Hauptstudie wird angestrebt das Kollektiv aus den drei Gruppen auf insgesamt ca. 600 Probanden zu vergrößern. Das individuelle Matching erfolgt nach Alter und Geschlecht, sowie bei den ehemaligen Krebspatienten zusätzlich nach der Art und dem Diagnosejahr der ersten Krebserkrankung. Dabei soll der Fokus bei der Rekrutierung der Folgeneoplasiepatienten auf möglicherweise strahleninduzierte Krebserkrankungen (ICCC-3 11 und 12: akute Leukämien, ICCCC-3 112: Schilddrüsenkarzinome und ICCC-3 114 und 115: Neoplasien der Haut) gelegt werden. Die synchronisierten Fibroblastenzelllinien aus Hautbiopsien der Probanden werden anhand von Genexpressionsdaten der RNA vor und nach Bestrahlung (50 mGy und 2 Gy) und aus Sequenzierungsdaten der DNA ausgewertet und verglichen. Zur Umsetzung der genetischen Fragestellungen in AP 2 werden von AP 8 Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien (NGS) und von AP 3 neu entwickelte statistische Methoden bereitgestellt. Die Rekrutierung der KiKme Studie erfolgt in enger Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Orthopädie und Unfallchirurgie (Philipp Drees), dem Deutschen Kinderkrebsregister (Peter Kaatsch) und der Klinik und Poliklinik für Radioonkologie und Strahlentherapie (Heinz Schmidberger) der Universitätsmedizin Mainz.





Ansprechpartner: Dr. Manuela Marron

Leitung der KiKme Studie, Fachgruppe Molekulare Epidemiologie, Leibniz-Institut für Präventionsforschung und Epidemiologie – BIPS Bremen