Statistische Techniken zur integrativen genomweiten Analyse

Zur Verknüpfung von molekularen Messungen, z.B. SNPs oder Genexpressionen, mit der Zugehörigkeit zu einer bestimmen Probandengruppe (Phänotyp), z.B. SN, PN oder Kontrolle ohne Krebserkrankung (KO), wurde eine Vielzahl von statistischen Techniken entwickelt. Das Standardvorgehen für einen gegebenen Satz von molekularen Messungen besteht in der Verwendung eines statistischen Tests pro molekularer Entität, z.B. pro Gen oder pro SNP (Ziegler et al., 2008). Zur Betrachtung der molekularen Mechanismen, die potentiell dem Zusammenhang zwischen Strahlung und Krebsentstehung im Kindesalter zugrunde liegen, sind Analysen auf verschiedenen Ebenen erforderlich. Wie in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) üblich, können und sollen in einer populationsbasierten Stichprobe SNPs analysiert werden (Ziegler et al., 2008). Allerdings ist die Stichprobengröße durch die Zahl der verfügbaren Kinderkrebsfälle beschränkt, was eine direkte Übertragung von GWAS-Ansätzen nicht erlaubt. Die verfügbare Stichprobengröße entspricht eher der Größe, wie sie in klinischen Kohorten oft betrachtet wird. In derartigen Kohorten wurden bisher allerdings oft Genexpressionen und weniger häufig SNPs betrachtet, was eine direkte Übertragung erschwert (Binder et al., 2013). Schließlich kann und soll zur Untersuchung von Strahleneffekten experimentell vorgegangen werden, mit Gen¬expressions-messung vor und nach Bestrahlung. Für derartige experimentelle Ansätze wurden wiederum eigene statistische Techniken entwickelt, die kleine Fallzahlen bei vermuteten starken Effekten berücksichtigen (siehe z.B. Yu et al., 2011). Zur Erforschung des Zusammenhangs zwischen Strahlung und Krebsentstehung im Kindesalter müssen also statistische Techniken aus diesen drei Sichtweisen, GWAS, klinischen Kohorten, und experimentellen Manipulationen, vereint werden. Ziel ist es statistische Methoden zu entwickeln, um vorrangig die drei Arten von molekularbiologischen Messungen aus AP2 und AP8 mittels multivariabler Techniken zu verknüpfen. Durch die Entwicklung von statistischen Techniken, die das innovative Design mit Genexpressionsmessung vor und nach Bestrahlung zur Gewichtung der anschließenden Gensuche in den Sequenzdaten, optimal abbilden, soll eine Erhöhung der statistischen Power erzielt werden. Dadurch können auch mit einer beschränkten Zahl von Probanden noch Effekte identifiziert werden. Die notwendigen statistischen Techniken zur Entwicklung von Gen-Signaturen werden dabei für ein Nested-Case-Control-Design zur weiteren Erhöhung der Power entwickelt.

Ansprechpartner: Dr. Irene Schmidtmann
Institut Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz