Visual Universitätsmedizin Mainz

EORTC 1612

Indikation:
Dies ist eine multizentrische, 2-armige, offene, randomisierte Vergleichsstudie der Phase II. Ziel dieser Studie ist es, prospektiv zu untersuchen, ob ein sequenzieller Ansatz mit einer Induktionsphase von 12 Wochen mit Encorafenib + Binimetinib, gefolgt von einer Kombinationsimmuntherapie mit Nivolumab + Ipilimumab, das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Kombinationsimmuntherapie Nivolumab + Ipilimumab allein bei Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem inoperablem oder metastasiertem Melanom verbessert.

 

Status der Studie:
Rekrutierung offen
 
Phase der Studie:
Phase II

Behandlungsplan:
Aktiver Vergleicher: ARM A: Nivolumab + Ipilimumab

Nivolumab 3 mg/kg alle 3 Wochen + Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Injektionen, gefolgt von Nivolumab 480 mg IV q4w bis zum Abschluss der 2-jährigen Gesamtbehandlung oder einer Progression. Danach wird die Behandlung nach Wahl des Prüfarztes bis zur zweiten Progression fortgesetzt.

 

Experimentell: ARM B: Encorafenib + Binimetinib + Nivolumab + Ipilimumab

Encorafenib 450 mg täglich + Binimetinib 45 mg zweimal täglich oral für 12 Wochen, gefolgt, nach einer Woche Pause, von Nivolumab 3 mg/kg alle 3 Wochen + Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Injektionen, gefolgt von Nivolumab 480 mg IV alle 4 Wochen bis zum Abschluss der 2-jährigen Gesamtbehandlung oder bis zur Progression. Danach werden die Patienten erneut mit Encorafenib 450 mg täglich + Binimetinib 45 mg zweimal täglich oral behandelt, und zwar kontinuierlich bis zur zweiten Progression.

 

Ziel der Studie:
Primäres Ziel:

Progressionsfreies Überleben  gemäß den Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens bei soliden Tumoren, RECISTv.1.1 nach der Randomisierung.


Art der Studie:
Randomisierte Phase-II- Studie
 
Haupteinschlusskriterien:

Einschlusskriterien:

 

·         Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables kutanes oder mukosales Melanom im Stadium III oder IV

·         Vorhandensein einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation im Tumorgewebe vor der Aufnahme in die Studie gemäß lokaler Beurteilung

·         Tumorgewebe aus einem inoperablen oder metastasierten Krankheitsherd muss für Biomarkeranalysen zur Verfügung gestellt werden. Dabei kann es sich um eine archivierte Probe handeln, wenn sie höchstens 3 Monate vor der Randomisierung entnommen wurde und der Patient seither keine Behandlung erhalten hat.

·         Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) von Brust/Bauch/Becken-CT und Gehirn-CT/MRT, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt wurden

·         Patienten ≥ 18 Jahre alt

·         Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus (PS) 0 oder 1

·         Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Tabletten zu schlucken und zu behalten

·         Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung

·         Patienten mit Hyperthyreose oder Hypothyreose, die jedoch stabil auf Hormonersatz eingestellt sind, können eingeschlossen werden.

·         Ausreichende kardiale Funktion g.

Ausschlusskriterien:

·         Aderhautmelanom

·         Jede symptomatische Erkrankung des Gehirns oder des Leptomeningeals. Probanden mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn diese lokal behandelt wurden und in der Magnetresonanztomographie (MRT) mindestens 4 Wochen nach der Behandlung keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Erkrankung zu erkennen sind und die Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde. Außerdem dürfen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine immunsuppressiven Dosen systemischer Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) erforderlich sein.

·         Jegliche vorherige Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung, einschließlich einer Behandlung mit einem Anti-Programmed-Death-Rezeptor-1 (PD-1), Anti-Programmed-Death-1-Ligand-1 (PD-L1), Anti-PD-L2, Anti-CTLA-4-Antikörper (Anti-CTLA-4), Anti-LAG-3, Anti-TIM-3, AntiIDO usw. oder BRAF- oder MEK-Inhibitoren.

·         Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe (siehe die Broschüren des Prüfarztes für Binimetinib und Encorafenib sowie die SmPCs für Ipilimumab und Nivolumab).

·         Eine vorherige adjuvante Melanomtherapie mit IFN, Anti-PD1, Anti-PDL1 oder Anti-CTLA-4 oder eine andere systemische Behandlung ist zulässig, wenn sie mindestens 1 Jahr vor der Randomisierung abgeschlossen wurde und alle damit verbundenen unerwünschten Ereignisse entweder auf ≤ 1 zurückgegangen sind.

·         Gleichzeitige Verabreichung von starken Induktoren und Inhibitoren von P-gp, Glucuronidierung, CYP3A4 (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut [Hypericin])

·         gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulantien (z. B. Warfarin)

·         Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, H1N1-Grippe, Tollwut, BCG und Typhusimpfstoff.

·         Derzeitige Teilnahme oder Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

·         Child-Pugh B/C und Patienten mit akuter oder chronischer Bauchspeicheldrüsenentzündung in der Vorgeschichte

·         Bekannte Anamnese oder aktuelle Hinweise auf aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg reaktiv) oder C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper)

·         Chronische Anwendung von Immunsuppressiva und/oder systemischen Kortikosteroiden oder jegliche Anwendung in den letzten 15 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

·         Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderlich gemacht hat (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig

·         Autoimmunes paraneoplastisches Syndrom, das eine immunsuppressive oder spezielle Behandlung erfordert. Es sollte besonders darauf geachtet werden, dass leichte Anzeichen einer Myasthenie bei der Aufnahme in die Studie erkannt werden; Acetylcholinrezeptor-Antikörper werden systematisch getestet, wenn die Symptome auf eine Myasthenie hindeuten

·         Vorgeschichte einer anderen hämatologischen oder primären soliden Tumorerkrankung, es sei denn, sie ist seit mindestens 5 Jahren in Remission. Patienten mit einem vollständig resezierten Nicht-Melanom-Hautkrebs oder einem erfolgreich behandelten In-situ-Karzinom sind teilnahmeberechtigt, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ oder pT1a-Prostatakrebs inzidentell

·         Vorherige allogene Gewebe-/Feststofftransplantation

·         Aktive Infektion, die eine Therapie erfordert

·         Größere chirurgische Eingriffe oder Traumata innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis oder das Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde. Eine vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss einen Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfolgt sein.

·         Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der Randomisierung sind zulässig.

·         Jede Krebsbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, z. B. Bestrahlung, Operation, systemische Therapie.

·         Patienten mit klinisch relevanten, anhaltenden Komplikationen aus früheren Krebstherapien.

·         Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen oder andere gleichzeitige Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Prüfplans gefährden würden

·         Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okuläre Hypertension, Vorgeschichte von Hyperviskosität oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); eine augenärztliche Untersuchung ist innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung obligatorisch.

·         Vorgeschichte einer degenerativen Erkrankung der Netzhaut

·         Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Erkrankungen, die die Resorption von Encorafenib oder Binimetinib erheblich beeinträchtigen können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption)

·         Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit CK > ULN einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)

·         Patienten, die nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm planen. Hinweis: Muskuläre Aktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der CK-Plasmaspiegel führen können, sollten während der Behandlung mit Binimetinib vermieden werden.

·         Beeinträchtigte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen

·         Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als anhaltender Anstieg des systolischen Blutdrucks ≥ 150 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg, trotz laufender Therapie

·         Chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder Morbus Crohn in der Vorgeschichte, die eine medizinische Intervention (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder eine Operation) erfordern, ≤ 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung

·         Thromboembolische oder zerebrovaskuläre Ereignisse in der Vorgeschichte ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose