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Wirtsreaktionen auf bakterielle porenbildende Toxine (PFT) (Husmann Labor)

Aktuelle Forschung

Ziel unserer Gruppe ist die Charakterisierung von Wirtsreaktionen auf bakterielle porenbildende Toxine (PFT: pore forming toxins). Diese Proteine können die Zielzellen abtöten, die Wirtsabwehr schwächen und somit den Bakterien den Zugang zu sterilem Gewebe, intrazellulären Kompartimenten und Nährstoffen ermöglichen. Der Hauptschwerpunkt unserer Arbeit liegt darin die Funktion oder den Ausfall der zellautonomen Abwehr gegen die PFTs zu untersuchen. Wir gehen davon aus, dass diese Prozesse entscheidend für die Aufrechterhaltung der epithelialen und endothelialen Barrierefunktionen sind. Folglich betrachten wir sie als einen wichtigen Aspekt der angeborenen Immunität gegen Bakterien. Unsere Arbeitsgruppe hat Mechanismen identifiziert, die es Säugetierzellen ermöglichen, sich von einer Perforation ihrer Membran zu erholen oder a priori zelluläre Toleranz gegenüber den PFTs zu verleihen. Die endozytotische Entfernung von Membranläsionen, Autophagie und metabolische Homöostase erweisen sich als Hauptstützen der Abwehr. Die vom Ca2+-Zufluss abhängige Membranreparatur, der gängige Mechanismus, der für die Wiederversiegelung gerissener Membranen verantwortlich ist, schützt die Zellen auch vor großen porenbildenden Toxinen wie Streptolysin O. Im Gegensatz dazu verhindern das S. aureus a-Toxin, das die kleinen b-Poren-bildet, oder das Vibrio cholerae Cytolysin diesen Prozess. Während das S. aureus a-Toxin einen alternativen, vom Ca2+-Zufluss unabhängigen, MAPK-abhängigen Rettungspfad auslöst, scheint Vibrio cholerae Cytolysin einen anhaltenden Schaden zu verursachen. Da Effizienz, Kinetik und Reparaturmodus von den PFTs abhängen, möchten wir neue Mitglieder dieser Toxin-Familie erforschen. Neu hinzugekommen ist das kleine b-PFT von P. damselae subsp. damselae, ein neu auftretendes marines Pathogen, das beim Menschen hyperaggressive Weichteilinfektionen verursacht. Die spezifischen Merkmale verschiedener PFTs sollen uns helfen, verschiedene Aspekte der zellautonomen Abwehr aufzuklären; eine Reihe von technischen Ansätzen wird hierzu angewandt. Demzufolge möchten wir die Funktion bakterieller porenbildender Toxine und die Mechanismen besser verstehen, die dem Wirt Toleranz gegenüber diesen reichlich vorhandenen Virulenzfaktoren vermitteln. Diese Erkenntnisse können letztlich dazu beitragen, Strategien zur Kontrolle von Infektionskrankheiten und Autoimmunerkrankungen zu entwickeln.

Mitarbeiter

Univ.-Prof. Dr. med. Matthias Husmann
Univ.-Prof. Dr. med. Matthias Husmann

Principal Investigator

06131 17-9363

06131 17-9234

 Martina Meyenburg
Martina Meyenburg

Medical Technician

06131 17-9098

06131 17-9021

 Claudia Neukirch
Claudia Neukirch

Medical Technician

06131 17-9124

06131 17-9021

Publikationen

2023

von Hoven, G., C. Neukirch, M. Meyenburg, C. Neukirch, Ritz, S. and M. Husmann. 2023. Recovery of fibroblasts from membrane attack by S. aureus a-toxin does not depend on acid sphingomyelinase but involves macropinocytosis. BioRxiv doi:https//doi.org/10.1101/2023.12.08.570768

 

2022

von Hoven, G., M. Meyenburg, C. Neukirch, D. Siedenschnur and M. Husmann. 2022. Glutamine 666 renders murine ADAM10 an inefficient S. aureus a-toxin receptor. BioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.11.491455


2019

von Hoven, G., and M. Husmann. 2019. Staphylococcus aureus alpha-Toxin's Close Contacts Ensure the Kill. Trends Microbiol 27:89-90.

von Hoven, G., Q. Qin, C. Neukirch, M. Husmann, and N. Hellmann. 2019. Staphylococcus aureus alpha-toxin: small pore, large consequences. Biol Chem 400:1261-1276.

von Hoven, G., A.J. Rivas, and M. Husmann. 2019. Phobalysin: Fisheye View of Membrane Perforation, Repair, Chemotaxis and Adhesion. Toxins (Basel) 11:

 

2018

von Hoven, G., C. Neukirch, M. Meyenburg, S. Schmidt, A. Vences, C.R. Osorio, M. Husmann, and A.J. Rivas. 2018. Cytotoxin- and Chemotaxis-Genes Cooperate to Promote Adhesion of Photobacterium damselae subsp. damselae. Front Microbiol 9:2996.

 

2017

Schwiering, M., M. Husmann, and N. Hellmann. 2017. P2X-Receptor Antagonists Inhibit the Interaction of S. aureus Hemolysin A with Membranes. Toxins (Basel) 9:

Vences, A., A.J. Rivas, M.L. Lemos, M. Husmann, and C.R. Osorio. 2017. Chromosome-Encoded Hemolysin, Phospholipase, and Collagenase in Plasmidless Isolates of Photobacterium damselae subsp. damselae Contribute to Virulence for Fish. Appl Environ Microbiol 83:

von Hoven, G., A.J. Rivas, C. Neukirch, M. Meyenburg, Q. Qin, S. Parekh, N. Hellmann, and M. Husmann. 2017. Repair of a Bacterial Small beta-Barrel Toxin Pore Depends on Channel Width. mBio 8:

 

2016

von Hoven, G., A.J. Rivas, C. Neukirch, S. Klein, C. Hamm, Q. Qin, M. Meyenburg, S. Fuser, P. Saftig, N. Hellmann, R. Postina, and M. Husmann. 2016. Dissecting the role of ADAM10 as a mediator of Staphylococcus aureus alpha-toxin action. Biochem J 473:1929-1940.

 

2015

Rivas, A.J., A. Vences, M. Husmann, M.L. Lemos, and C.R. Osorio. 2015. Photobacterium damselae subsp. damselae major virulence factors Dly, plasmid-encoded HlyA, and chromosome-encoded HlyA are secreted via the type II secretion system. Infect Immun 83:1246-1256.

Rivas, A.J., G. von Hoven, C. Neukirch, M. Meyenburg, Q. Qin, S. Fuser, K. Boller, M.L. Lemos, C.R. Osorio, and M. Husmann. 2015. Phobalysin, a Small beta-Pore-Forming Toxin of Photobacterium damselae subsp. damselae. Infect Immun 83:4335-4348.

von Hoven, G., C. Neukirch, M. Meyenburg, S. Fuser, M.B. Petrivna, A.J. Rivas, A. Ryazanov, R.J. Kaufman, R.V. Aroian, and M. Husmann. 2015. eIF2alpha Confers Cellular Tolerance to S. aureus alpha-Toxin. Front Immunol 6:383.

 

2013

Husmann, M. 2013. Vital dyes and virtual deaths. Cell Death Differ 20:963.

 

2012

Imre, G., J. Heering, A.N. Takeda, M. Husmann, B. Thiede, D.M. zu Heringdorf, D.R. Green, F.G. van der Goot, B. Sinha, V. Dotsch, and K. Rajalingam. 2012. Caspase-2 is an initiator caspase responsible for pore-forming toxin-mediated apoptosis. EMBO J 31:2615-2628.

Kloft, N., C. Neukirch, G. von Hoven, W. Bobkiewicz, S. Weis, K. Boller, and M. Husmann. 2012. A subunit of eukaryotic translation initiation factor 2alpha-phosphatase (CreP/PPP1R15B) regulates membrane traffic. J Biol Chem 287:35299-35317.

Usmani, S.M., J. von Einem, M. Frick, P. Miklavc, M. Mayenburg, M. Husmann, P. Dietl, and O.H. Wittekindt. 2012. Molecular basis of early epithelial response to streptococcal exotoxin: role of STIM1 and Orai1 proteins. Cell Microbiol 14:299-315.

von Hoven, G., N. Kloft, C. Neukirch, S. Ebinger, W. Bobkiewicz, S. Weis, K. Boller, K.D. Janda, and M. Husmann. 2012. Modulation of translation and induction of autophagy by bacterial exoproducts. Med Microbiol Immunol 201:409-418.

 

2011

Kao, C.Y., F.C. Los, D.L. Huffman, S. Wachi, N. Kloft, M. Husmann, V. Karabrahimi, J.L. Schwartz, A. Bellier, C. Ha, Y. Sagong, H. Fan, P. Ghosh, M. Hsieh, C.S. Hsu, L. Chen, and R.V. Aroian. 2011. Global functional analyses of cellular responses to pore-forming toxins. PLoS Pathog 7:e1001314.

 

Reiss, K., I. Cornelsen, M. Husmann, G. Gimpl, and S. Bhakdi. 2011. Unsaturated fatty acids drive disintegrin and metalloproteinase (ADAM)-dependent cell adhesion, proliferation, and migration by modulating membrane fluidity. J Biol Chem 286:26931-26942.

 

2010

Kloft, N., C. Neukirch, W. Bobkiewicz, G. Veerachato, T. Busch, G. von Hoven, K. Boller, and M. Husmann. 2010. Pro-autophagic signal induction by bacterial pore-forming toxins. Med Microbiol Immunol 199:299-309.

 

2009

Husmann, M., E. Beckmann, K. Boller, N. Kloft, S. Tenzer, W. Bobkiewicz, C. Neukirch, H. Bayley, and S. Bhakdi. 2009. Elimination of a bacterial pore-forming toxin by sequential endocytosis and exocytosis. FEBS Lett 583:337-344.

Kloft, N., T. Busch, C. Neukirch, S. Weis, F. Boukhallouk, W. Bobkiewicz, I. Cibis, S. Bhakdi, and M. Husmann. 2009. Pore-forming toxins activate MAPK p38 by causing loss of cellular potassium. Biochem Biophys Res Commun 385:503-506.

Lux, C.A., A. Koschinski, K. Dersch, M. Husmann, and S. Bhakdi. 2009. Hypersusceptibility of neutrophil granulocytes towards lethal action of free fatty acids contained in enzyme-modified atherogenic low density lipoprotein. Atherosclerosis 207:116-122.

 

2008

Fenske, D., K. Dersch, C. Lux, L. Zipse, P. Suriyaphol, Y. Dragneva, S.R. Han, S. Bhakdi, and M. Husmann. 2008. Enzymatically hydrolyzed low-density lipoprotein modulates inflammatory responses in endothelial cells. Thromb Haemost 100:1146-1154.

Schwarz, M., L. Spath, C.A. Lux, K. Paprotka, M. Torzewski, K. Dersch, C. Koch-Brandt, M. Husmann, and S. Bhakdi. 2008. Potential protective role of apoprotein J (clusterin) in atherogenesis: binding to enzymatically modified low-density lipoprotein reduces fatty acid-mediated cytotoxicity. Thromb Haemost 100:110-118.

Spoden, G., K. Freitag, M. Husmann, K. Boller, M. Sapp, C. Lambert, and L. Florin. 2008. Clathrin- and caveolin-independent entry of human papillomavirus type 16--involvement of tetraspanin-enriched microdomains (TEMs). PLoS One 3:e3313.

Yarovinsky, T.O., M.M. Monick, M. Husmann, and G.W. Hunninghake. 2008. Interferons increase cell resistance to Staphylococcal alpha-toxin. Infect Immun 76:571-577.

 

2006

Haugwitz, U., W. Bobkiewicz, S.R. Han, E. Beckmann, G. Veerachato, S. Shaid, S. Biehl, K. Dersch, S. Bhakdi, and M. Husmann. 2006. Pore-forming Staphylococcus aureus alpha-toxin triggers epidermal growth factor receptor-dependent proliferation. Cell Microbiol 8:1591-1600.

Husmann, M., K. Dersch, W. Bobkiewicz, E. Beckmann, G. Veerachato, and S. Bhakdi. 2006. Differential role of p38 mitogen activated protein kinase for cellular recovery from attack by pore-forming S. aureus alpha-toxin or streptolysin O. Biochem Biophys Res Commun 344:1128-1134.

 

2002

Walev, I., M. Hombach, W. Bobkiewicz, D. Fenske, S. Bhakdi, and M. Husmann. 2002. Resealing of large transmembrane pores produced by streptolysin O in nucleated cells is accompanied by NF-kappaB activation and downstream events. FASEB J 16:237-239.

 

2001

Dragneva, Y., C.D. Anuradha, A. Valeva, A. Hoffmann, S. Bhakdi, and M. Husmann. 2001. Subcytocidal attack by staphylococcal alpha-toxin activates NF-kappaB and induces interleukin-8 production. Infect Immun 69:2630-2635.

 

1994

Walev, I., M. Palmer, E. Martin, D. Jonas, U. Weller, H. Hohn-Bentz, M. Husmann, and S. Bhakdi. 1994. Recovery of human fibroblasts from attack by the pore-forming alpha-toxin of Staphylococcus aureus. Microb Pathog 17:187-201.

Alumni

Christian Hamm, bis dato 

Dr. Gisela von Hoven, bis 2022

Dr. Amable Rivas, Postdoc bis 2017